Dapagliflozin
- Prevencia
LIEKY Z RECEPTNÉHO DOVOLENIA JE POVOLENÉ PACIENTOM IBA LEKÁROM. TÚTO INŠTRUKCIU POUŽÍVAJÚ IBA PRE LEKÁRI.
Opis účinnej látky Dapagliflozin / Dapagliflozin.
Vzorec: C21H25C160, chemický názov: (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-chlór-3- (4-etoxybenzyl) fenyl] -6- (hydroxymetyl), 5-triolu.
Farmakologická skupina: metabolické / hypoglykemické syntetické a iné prostriedky.
Farmakologický účinok: hypoglykemický.
Farmakologické vlastnosti
Dapagliflozín je silný selektívny reverzibilný inhibítor (inhibičná konštanta 0,55 nM) druhého druhu sodno-glukózového kotransportéra. Kotransportér druhého druhu glukózového sodíka je selektívne exprimovaný v obličkách a nie je detegovaný vo viac ako 70 ďalších tkanivách tela (vrátane kostrového svalstva, pečene, tukového tkaniva, močového mechúra, mliečnych žliaz, mozgu). Kotransportér druhého druhu glukózového sodíka je hlavným nosičom, ktorý sa podieľa na procese spätného vychytávania glukózy v obličkových tubuloch. Reabsorpcia glukózy v obličkových tubuloch u pacientov s diabetom 2. typu pokračuje napriek hyperglykémii. Dapagliflozin, inhibujúci renálny prenos glukózy, znižuje jeho reabsorpciu v tubuloch obličiek, čo vedie k vylúčeniu glukózy obličkami. Výsledkom je zníženie hladiny glukózy nalačno a po jedle a glykozylovaného hemoglobínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Glukozurický účinok (vylučovanie glukózy v moči) je zaznamenaný už po užití prvej dávky dapagliflozínu, pretrváva počas nasledujúcich 24 hodín a pokračuje počas celej liečby. Množstvo glukózy, ktoré sa vylučuje obličkami vďaka tomuto mechanizmu, závisí od rýchlosti glomerulárnej filtrácie a koncentrácie glukózy v krvi. Dapagliflozín neinterferuje s normálnou tvorbou endogénnej glukózy v reakcii na hypoglykémiu. Účinok dapagliflozínu nezávisí od citlivosti na inzulín a jeho sekrécie. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek. Inhibícia kotransportu glukózy sodnou dapagliflozínom je sprevádzaná slabými diuretickými a prechodnými natriuretickými účinkami. Vylučovanie glukózy obličkami, ktoré je spôsobené dapagliflozínom, sprevádza strata kalórií a strata hmotnosti. Dapagliflozin mať vplyv na ostatné glukózových transportérov, ktoré vykonávajú prenos glukózy do periférnych tkanív a vykazujú viac ako 1400 krát selektívnejší pre sodík-glukóza cotransporter druhého typu ako knatry-glukóza kotransportér prvého typu, ktorá je hlavnou dopravník v čreve a je zodpovedný za absorpcia glukózy.
Keď sa dapagliflozín podával pacientom s diabetom 2. typu a zdravými dobrovoľníkmi, množstvo glukózy vylučovanej obličkami sa zvýšilo. Pri užívaní lieku v dávke 10 mg denne počas 12 týždňov u pacientov s diabetes mellitus 2. typu denne vylučovali obličky približne 70 g glukózy (čo zodpovedá 280 kcal denne). U pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí dlhodobo užívali dapagliflozín (do 2 rokov) v dávke 10 mg denne, bola počas liečby zachovaná exkrécia glukózy.
Pri použití dapagliflozínu vedie vylučovanie glukózy aj obličkami k zvýšeniu objemu moču a osmotickej diuréze. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktoré užívali dapagliflozín v dávke 10 mg denne, bolo udržiavané počas 12 týždňov a bolo približne 375 ml denne. Zvýšenie objemu moču sprevádzalo prechodné a mierne zvýšenie vylučovania sodíka v obličkách, čo neviedlo k zmene hladiny sodíka v plazme.
Pri požití je dapagliflozín úplne a rýchlo absorbovaný v gastrointestinálnom trakte. Dapagliflozín sa môže užívať počas jedla aj mimo neho. Maximálna koncentrácia dapagliflozínu v sére sa zvyčajne dosiahne do 2 hodín po požití na prázdny žalúdok. Hodnoty maximálnej koncentrácie a plochy pod krivkou koncentrácia-čas sa zvyšujú úmerne k dávke dapagliflozinu. Pri požití 10 mg liečiva je absolútna biologická dostupnosť dapagliflozínu 78%. Jedenie malo stredný účinok na farmakokinetiku dapagliflozínu u zdravých dobrovoľníkov. Potraviny s vysokým obsahom tuku v porovnaní s hladovaním znížili maximálnu koncentráciu dapagliflozínu o 50%, predĺžili čas na dosiahnutie maximálnej sérovej koncentrácie približne o 1 hodinu, ale neovplyvnili oblasť pod krivkou koncentrácia-čas. Tieto zmeny nie sú klinicky významné. Dapagliflozín sa viaže na plazmatické bielkoviny približne o 91%; tento ukazovateľ sa nemenil u pacientov s rôznymi ochoreniami, napríklad s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Dapagliflozín je C-viazaný glukozid, ktorého aglykón je spojený s glukózou väzbou uhlík-uhlík, to zaisťuje jeho stabilitu voči glukozidázam. Dapagliflozín sa metabolizuje tak, že tvorí prevažne neaktívny metabolit, dapagliflozín-3-O-glukuronid. Dapagliflozin-3-O-glukuronidu je produkovaný enzýmom uridíndifosfátglukuronozyltransferá- zy-glukuronozyltransferázy 1A9, ktorý je prítomný v obličkách a pečeni CYP izoenzýmy sú zapojené do metabolizmu v menšej miere. Požitie 50 mg Dapagliflozin, značené rádioaktívnym uhlíkom, 61% dávky metabolizuje v Dapagliflozin-3-O-glukuronid, čo predstavuje 42% celkovej rádioaktivity v sére. Nezmenený dapagliflozín predstavuje 39% celkovej sérovej rádioaktivity. Zvyšné metabolity oddelene nepresahujú 5% celkovej sérovej rádioaktivity. Dapagliflozín-3-O-glukuronid a iné metabolity nemajú farmakologický účinok. Po jednorazovej dávke dapagliflozínu perorálne v dávke 10 mg bol priemerný polčas rozpadu plazmy u zdravých dobrovoľníkov 12,9 hodín. Dapagliflozín a jeho metabolity sa vylučujú hlavne obličkami, menej ako 2% sa vylučuje nezmenené. Pri podávaní s 50 mg dapagliflozínu značeného rádioaktívnym uhlíkom sa zistilo 96% rádioaktivity: v moči - 75%, vo výkaloch - 21%. Asi 15% rádioaktivity, ktorá sa zistila vo výkaloch, bola nezmenený dapagliflozín.
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou boli priemerné hodnoty maximálnej koncentrácie a plochy pod krivkou koncentrácie-čas dapagliflozínu 12% a 36% vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Tieto rozdiely nie sú klinicky významné, preto v prípade hepatálnej insuficiencie nie je potrebná mierna a stredne závažná úprava dávky dapagliflozínu. U pacientov s ťažkým zlyhaním pečene (trieda C Child-Pugh) priemerné hodnoty maximálnej koncentrácie a plocha pod krivkou koncentrácia - čas Dapagliflozin boli v tomto poradí 40% a 67% vyššia v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
V rovnovážnom stave bola systémová expozícia dapagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2 a mierneho, stredne ťažkého alebo ťažkého zlyhania obličiek, ktorá bola stanovená pomocou klírensu yogexolu, 32%, 60% a 87% vyššia ako u pacientov s diabetom 2. typu a normálnu funkciu obličiek. Úroveň glukózy, ktorá sa vylučuje obličkami počas dňa, keď sa dapagliflozín užíva v rovnováhe, závisí od funkčného stavu obličiek. U pacientov s diabetes mellitus typu 2 a normálnych funkcií obličiek as miernou, stredne ťažkou a ťažkou renálnou insuficienciou sa odvodilo 85, 52, 18, 11 g glukózy denne. Nie je známe, či hemodialýza má vplyv na expozíciu dapagliflozínu. Neboli rozdiely vo väzbe dapagliflozínu na plazmatické bielkoviny u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s renálnou insuficienciou rôznej závažnosti.
Neexistoval žiadny klinicky významný nárast expozície dapagliflozínu u pacientov mladších ako 70 rokov (bez ohľadu na iné faktory iné ako vek). Môžeme však očakávať zvýšenie expozície dapagliflozínu v dôsledku zníženia funkcie obličiek, čo súvisí s vekom. Údaje o expozícii u pacientov starších ako 70 rokov sú nedostatočné.
Neodhalilo žiadne klinicky významné rozdiely v systémovej expozícii Dapagliflozin zástupcovia Caucasoid, Mongoloid, negroidní preteky.
U žien v rovnováhe je priemerná hodnota plochy pod krivkou koncentrácie taká, že dapagliflozín je o 22% vyšší ako u mužov.
Pri zvýšenej telesnej hmotnosti sú zaznamenané nižšie hodnoty expozície dapagliflozínu. Preto u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou môže dôjsť k miernemu zvýšeniu expozície dapagliflozínu a u pacientov so zvýšenou telesnou hmotnosťou k poklesu expozície lieku. Tieto rozdiely však nie sú klinicky významné.
svedectvo
Diabetes typu 2 okrem cvičení a diéty na zlepšenie glykemickej kontroly ako monoterapie; počiatočná kombinovaná liečba metformínom s vhodnosťou tejto liečby; (vrátane kombinácie s metformínom), inhibítorov dipeptidyl peptidázy 4 (vrátane kombinácie s metformínom), tiazolidíndiónu, inzulínu (vrátane kombinácie s jedným alebo dvoma hypoglykemickými perorálnymi prípravkami) v neprítomnosti adekvátnej kontroly glykémie liečbu.
Spôsob aplikácie dapagliflozínu a dávky
Dapagliflozin sa užíva perorálne, bez ohľadu na jedlo. Dávka liečiva sa stanovuje individuálne. Odporúčaná dávka lieku je 10 mg jedenkrát denne.
Pri miernom alebo miernom narušení funkčného stavu pečene nie je potrebné upravovať dávku dapagliflozínu. Pri ťažkej poruche funkcie pečene je odporúčaná začiatočná dávka 5 mg; Dávka sa môže zvýšiť na 10 mg s dobrou znášanlivosťou.
Účinnosť dapagliflozínu závisí od funkcie obličiek. V prípade miernej poruchy funkcie obličiek nie je potrebné upravovať dávku lieku. So stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa účinnosť terapie znižuje a pri ťažkých ochoreniach s najväčšou pravdepodobnosťou chýba. Dapagliflozín je kontraindikovaný u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu menej ako 60 ml / min alebo rýchlosť glomerulárnej filtrácie menej ako 60 ml / min / 1,73 m2) alebo s konečnou fázou renálnej insuficiencie. U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou, ktorí dostávali dapagliflozín, došlo k zvýšeniu koncentrácie fosforu, kreatinínu, paratyroidného hormónu a arteriálnej hypotenzie.
Aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri zdieľaní dapagliflozínu s inzulínovými prípravkami alebo liekmi, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu (napríklad deriváty sulfonylmočoviny), môže byť potrebné znížiť dávku liekov na inzulín alebo liekov, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu.
Odporúča sa sledovať funkciu obličiek: pred začatím liečby dapagliflozínom a najmenej raz za rok pred podaním súbežne podávaných liekov, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek, a potom pravidelne; v rozpore s funkčným stavom obličiek, v blízkosti miernej závažnosti, najmenej 2 až 4 krát za rok.
Dapagliflozín zvyšuje diurézu, čo sprevádza mierne zníženie krvného tlaku. U pacientov s veľmi vysokou koncentráciou glukózy v krvi môže byť diuretický účinok výraznejší.
Pri pacientoch, u ktorých môže zníženie krvného tlaku spôsobené dapagliflozínom predstavovať riziko, sa musí venovať pozornosť napríklad pacientom s anamnézou arteriálnej hypotenzie, anamnézou kardiovaskulárneho ochorenia, pacientmi, ktorí dostávajú antihypertenzívnu liečbu, alebo u starších pacientov.
Pri použití dapagliflozínu sa odporúča pozorné sledovanie stavu cirkulujúceho objemu krvi a hladiny elektrolytu (napríklad meranie krvného tlaku, fyzikálne vyšetrenie, laboratórne testy vrátane hematokritu) na pozadí súvisiacich stavov, ktoré môžu viesť k zníženiu cirkulujúceho objemu krvi. Pri znížení objemu krvného obehu v krvi je potrebné dočasne prerušiť užívanie dapagliflozínu pred nápravou tohto stavu.
Podľa štúdií na zvieratách dapagliflozín nevykazoval žiadne mutagénne alebo karcinogénne vlastnosti. Pri posudzovaní prípadov vývoja nádorov rôznych orgánových systémov bolo relatívne riziko spojené s dapagliflozínom u niektorých nádorov (prsník, prostata, močový mechúr) vyššie ako 1 a pod 1 pre ostatné (napríklad lymfatický systém, krv, močový systém, vaječníky), všeobecne bez zvýšenia rizika vzniku nádorov spojených s dapagliflozínom. Zvýšené alebo znížené riziko nebolo štatisticky významné pre žiadny orgánový systém. Vzhľadom na nedostatok informácií o vývoji nádorov v predklinických štúdiách, ako aj na krátke latentné obdobie medzi prvým vystavením dapagliflozínu a diagnózou nádoru, je príčinná súvislosť považovaná za nepravdepodobnú. Vzhľadom na to, že numerická nerovnováha nádorov močového mechúra, prsníka a prostaty vyžaduje osobitnú pozornosť, štúdium tejto problematiky bude pokračovať v rámci štúdií po registrácii.
Pri liečbe pyelonefritídy alebo urosepsie je potrebné zvážiť možnosť dočasného prerušenia liečby dapagliflozínom, pretože exkrécia glukózy obličkami môže byť sprevádzaná zvýšeným rizikom vzniku infekcií močových ciest.
Starší pacienti majú väčšiu pravdepodobnosť poškodenia funkcie obličiek alebo / a použitie antihypertenzív, ktoré môžu pôsobiť na funkciu obličiek (napríklad antagonisty receptora angiotenzínu II typu 1, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu).
V skupine pacientov nad 65 rokov sa u väčšiny pacientov, ktorí dostávali dapagliflozín, vyvinuli nežiaduce reakcie, ktoré sú spojené s poškodením funkcie obličiek alebo zlyhaním obličiek v porovnaní s placebom. Najčastejšou nežiaducou udalosťou, ktorá je spojená s poškodením funkcie obličiek, bolo zvýšenie plazmatického kreatinínu, väčšina prípadov bola reverzibilná a prechodná.
U starších pacientov môže byť riziko cirkulácie zníženia objemu krvi vyššie a u starších pacientov sú pravdepodobnejšie výskyt diuretík. Medzi pacientmi starší ako 65 rokov, väčšina pacientov, ktorí dostávali Dapagliflozin, označený vedľajšie účinky, ktoré sú spojené so znížením objemu cirkulujúcej krvi. Skúsenosti s užívaním lieku u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené. Je kontraindikované začať liečbu dapagliflozínom u tejto populácie pacientov.
Skúsenosti s využitím Dapagliflozin u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním I - II funkčnej triedy podľa klasifikácie New York Heart Association je obmedzený. V klinických štúdiách sa dapagliflozín nepoužíval u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním III - IV funkčnej triedy podľa klasifikácie New York Heart Association.
Pri použití dapagliflozínu sa pozoroval nárast hematokritu, preto je potrebná starostlivosť u pacientov so zvýšenou hodnotou hematokritu.
U pacientov, ktorí užívajú dapagliflozín, budú výsledky testovania glukózy v moči pozitívne kvôli mechanizmu účinku lieku.
Neuskutočnili sa štúdie o účinku dapagliflozínu na schopnosť riadiť stroje a vozidlá.
kontraindikácie
Precitlivenosť, diabetická ketoacidóza, diabetes mellitus 1. typu, konečné štádium renálneho zlyhania, stredne ťažké až závažné závažné zlyhanie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie menej ako 60 ml / min / 1,73 m2), kombinované užívanie diuretík v krúžku, znížený objem krvnej cirkulácie akútne ochorenia (ako sú gastrointestinálne ochorenia)), tehotenstvo, obdobie dojčenia, vek do 18 rokov (bezpečnosť a účinnosť nie je stanovená), starší pacienti vo veku 75 rokov a starší e (začiatok liečby), dedičná intolerancia laktózy, nedostatok laktázy, intolerancia glukózo-galaktózy.
Obmedzenia používania
Zlyhanie pečene, závažné zníženie rizika v objeme cirkulujúcej krvi, infekcia močových ciest, zvýšenie hematokritu, chronického srdcového zlyhania, u starších pacientov.
Použitie počas tehotenstva a laktácie
Použitie dapagliflozínu je počas tehotenstva a počas dojčenia kontraindikované. Použitie dapagliflozínu počas tehotenstva sa neskúmalo. Pri diagnostikovaní gravidity sa má liečba dapagliflozínom prerušiť. Nie je známe, či sa dapagliflozín a / alebo jeho metabolity v materskom mlieku vylučujú, riziko pre dieťa nemožno vylúčiť.
Nežiaduce účinky dapagliflozínu
Urogenitálne: vulvovaginitis, balanitis, infekcia močových ciest, vulvovaginálna plesňové infekcie, vaginálne infekcie, vulvovaginálna kandidóza, je plesňové infekcie pohlavných orgánov, genitálne kandidóza, kandidóza balanitis, infekcia penisu, bakteriálny zápal pošvy, vulvitída, absces vulvy, pyelonefritídy, vulvovaginálna svrbenie, dyzúria, polyúria, noktúria, polakiúria, zvýšená diuréza.
Tráviaci systém: nevoľnosť, zápcha, hepatitída, autoimunitná hepatitída.
Laboratórne a inštrumentálne údaje: dyslipidémie, zvýšenie hematokritu, zvýšené sérové koncentrácie kreatinínu v krvi, zvýšenie koncentrácie močoviny v krvi, hypoglykémia, zvýšené koncentrácie parathormónu.
Iné: zvýšené potenie, bolesť chrbta, zníženie cirkulujúceho objemu krvi, smäd, závrat, vyrážka, dehydratácia, hypovolémia, hypotenzia, alergické reakcie.
Interakcia dapagliflozínu s inými látkami
Štúdie o účasti zdravých dobrovoľníkov v regióne glimepirid, metformín, pioglitazón, sitagliptín.
V štúdiách interakcií zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov, ktorí väčšinou užívali jednu dávku dapagliflozínu, dapagliflozín neovplyvnil farmakokinetiku warfarínu ani antikoagulačný účinok, ktorý sa hodnotí podľa medzinárodne normalizovaného pomeru.
V štúdiách interakcií, ktoré zahŕňali zdravých dobrovoľníkov, ktorí väčšinou užívali jednu dávku dapagliflozínu, dapagliflozín neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu.
Pri použití dapagliflozínu s karbamazepínom, fenytoínom a fenobarbitalom sa nepredpokladá žiadna klinicky významná interakcia.
Ak sa použili spoločne, Dapagliflozin a Dapagliflozin kyselina mefenamová systémová expozícia bola zvýšená o 55%, ale bez klinicky významný vplyv na každodennú vylučovanie glukózy obličkami.
Keď sa spolu používali dapagliflozín a rifampicín, systémová expozícia dapagliflozínu sa znížila o 22%, ale bez klinicky významného účinku na dennú vylučovanie glukózy obličkami.
V štúdiách interakcií so zdravými dobrovoľníkmi, ktorí väčšinou užívali jednu dávku dapagliflozínu, simvastatín neovplyvnil farmakokinetiku dapagliflozínu. Použitie jednej dávky 20 mg Dapagliflozin a simvastatínu viedlo k zvýšeniu plochy pod krivkou koncentrácia - čas simvastatínu o 19% a kyseliny simvastatinovoy na 31%.
Dapagliflozín môže zvýšiť diuretický účinok slučky a tiazidových diuretík a zvýšiť riziko arteriálnej hypotenzie a dehydratácie.
Metabolizmus dapagliflozínu je spôsobený hlavne konjugáciou glukuronidom pôsobením uridín difosfát glukuronosyltransferázy 1A9. Štúdia in vitro Dapagliflozin neinhibujú cytochrómy P450: CYP2A6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, a neindukoval izoenzýmami CYP2B6 CYP1A2, CYP3A4. Preto sa neočakáva, že dapagliflozín bude pôsobiť na metabolický klírens súbežne podávaných liekov metabolizovaných týmito izoenzýmami.
Pri použití inzulínu a liekov, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu, sa môže vyvinúť hypoglykémia. Z tohto dôvodu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri súbežnom podávaní liekov s Dapagliflozin inzulínu alebo liekov, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu môžu vyžadovať menšie dávky inzulínovej prípravky alebo lieky, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu.
Účinky stravovania, fajčenia, pitia alkoholu a užívania rastlinných prípravkov na parametre farmakokinetiky dapagliflozínu sa neskúmali.
predávkovať
Dapagliflozín je dobre tolerovaný zdravými dobrovoľníkmi a je bezpečný, keď sa užíva jedenkrát v dávkach až do 500 mg (50-násobok odporúčanej dávky). Glukóza bola stanovená v moči po užití lieku (po podaní dávky 500 mg po dobu najmenej 5 dní), zatiaľ čo sa nevyskytli žiadne prípady elektrolytovej nerovnováhy, hypotenzie, dehydratácie a klinicky významného účinku na QTc interval. Incidencia hypoglykémie bola podobná frekvencii s placebom. V klinických štúdiách u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s diabetom typu 2, ktorí sa drogu raz v dávkach až do 100 mg (10 maximálnej odporúčanej dávky) počas 14 dní, bola incidencia hypoglykémie bola o niečo vyššia ako u placeba a nie závisí od dávky. Incidencia nežiaducich reakcií, vrátane arteriálnej hypotenzie a dehydratácie, bola podobná frekvencii v skupine s placebom, bez klinicky významných zmien v laboratórnych parametroch, vrátane biomarkerov funkcie obličiek, koncentrácií plazmatického elektrolytu závislých od dávky.
V prípade predávkovania dapagliflozínom sa má podporná liečba brať do úvahy pri stave pacienta. Vylučovanie dapagliflozínu hemodialýzou sa neskúmalo.
Dapagliflozín (dapagliflozín)
Obsah
Ruský názov
Latinský názov látky Dapagliflozin
Chemický názov
Hrubý vzorec
Farmakologická skupina látky Dapagliflozin
Nozologická klasifikácia (ICD-10)
Kód CAS
Charakteristické látky Dapagliflozín
Hypoglykemické perorálne činidlo je inhibítorom glukózy typu 2 (SGLT2) závislej od sodíka.
farmakológia
Selektívny reverzibilný inhibítor kotransporteru sodného glukózy typu 2 (SGLT2) (inhibičná konštanta (Kja) - 0,55 nmol). SGLT2 sa selektívne exprimuje v obličkách a nenachádza sa vo viac ako 70 ďalších tkanivách tela (vrátane pečene, kostrových svalov, tukového tkaniva, mliečnych žliaz, močového mechúra a mozgu). SGLT2 je hlavný nosič zapojený do procesu reabsorpcie glukózy v obličkových tubuloch. Reabsorpcia glukózy v obličkových tubuloch u pacientov s diabetes mellitus typu 2 pokračuje napriek hyperglykémii. Inhibíciou renálneho prenosu glukózy dapagliflozín znižuje jeho reabsorpciu v obličkových tubuloch, čo vedie k vylúčeniu glukózy obličkami. Výsledkom dapagliflozínu je zníženie koncentrácií glukózy nalačno a postprandiálne, ako aj zníženie koncentrácie glykozylovaného Hb u pacientov s diabetom 2. typu.
Vylučovanie glukózy (glukózový účinok) sa pozoruje už po prvej dávke, pretrváva počas ďalších 24 hodín a trvá po dobu trvania liečby. Množstvo glukózy vylučovanej obličkami vďaka tomuto mechanizmu závisí od koncentrácie glukózy v krvi a GFR. Dapagliflozín neinterferuje s normálnou endogénnou produkciou glukózy v dôsledku hypoglykémie. Účinok dapagliflozínu nezávisí od sekrécie inzulínu a citlivosti na inzulín. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek (HOMA test, hodnotenie homeostázového modelu).
Vylučovanie glukózy obličkami spôsobené dapagliflozínom sprevádza strata kalórií a strata hmotnosti. Inhibícia kotransportu glukózy sodnou dapagliflozínom je sprevádzaná slabým diuretikom a prechodným natriuretickým účinkom.
Dapagliflozín neovplyvňuje iné transportéry glukózy, ktoré transportujú glukózu do periférnych tkanív a je viac ako 1 400 krát viac selektívny pre SGLT2 ako SGLT1, hlavný transportér v čreve, ktorý je zodpovedný za absorpciu glukózy.
Po podaní dapagliflozínu zdravými dobrovoľníkmi a pacientmi s diabetom 2. typu sa pozoroval nárast množstva glukózy vylučovanej obličkami. Pri podávaní dapagliflozínu v dávke 10 mg / deň počas 12 týždňov sa približne 70 g glukózy denne vylúčilo obličkami (čo zodpovedá 280 kcal / deň). U pacientov s diabetom typu 2, ktorí dostávali dapagliflozín v dávke 10 mg / deň po dlhú dobu (až do 2 rokov), sa počas celej liečby udržiaval vylučovanie glukózy.
Vylučovanie glukózy obličkami dapagliflozínom tiež vedie k osmotickej diuréze a zvýšeniu objemu moču. Zvýšenie objemu moču u pacientov s diabetom 2. typu, ktorým sa podával dapagliflozín v dávke 10 mg / deň, sa udržiaval počas 12 týždňov a bol približne 375 ml / deň.
Zvýšenie objemu moču sprevádzalo malé a prechodné zvýšenie vylučovania sodíka obličkami, čo neviedlo k zmene koncentrácie sérového sodíka. Plánovaná analýza výsledkov 13 placebom kontrolovaných štúdií ukázala zníženie SBP o 3,7 mm Hg. Art. a otca pri 1,8 mm Hg. Art. v 24. týždni liečby dapagliflozínom v dávke 10 mg / deň v porovnaní so znížením SBP a DAD o 0,5 mm Hg. Art. v skupine s placebom. Podobný pokles krvného tlaku bol pozorovaný počas 104 týždňov liečby.
Pri použití dapagliflozínu v dávke 10 mg / deň u pacientov s diabetom 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou a arteriálnou hypertenziou, ktorí dostávali blokátory receptorov angiotenzínu II, ACE inhibítory vrátane v kombinácii s inými antihypertenzívami došlo k poklesu glykovaného Hb o 3,1% a poklesu SBP o 4,3 mm Hg. Art. po 12 týždňoch liečby v porovnaní s placebom.
Absorpcie. Po požití sa dapagliflozín rýchlo a úplne absorbuje v gastrointestinálnom trakte a môže sa užívať počas aj mimo jedla. Cmax obvykle dosiahnuté do 2 hodín po požití na prázdny žalúdok. Cmax a zvýšenie AUC v pomere k dávke dapagliflozínu. Absolútna biologická dostupnosť dapagliflozínu pri perorálnom podaní v dávke 10 mg je 78%. Jedenie malo stredný účinok na farmakokinetiku dapagliflozínu u zdravých dobrovoľníkov. Jedlo s vysokým obsahom tuku znížené Cmax dapagliflozín 50%, predĺžený Tmax počas približne 1 hodiny, ale neovplyvnilo AUC v porovnaní s hladom. Tieto zmeny nie sú klinicky významné.
Distribution. Dapagliflozín je približne viazaný na proteíny plazmy približne o 91%. U pacientov s rôznymi ochoreniami, ako sú pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene, sa tento ukazovateľ nezmenil.
Metabolizmus. Dapagliflozín je C-viazaný glykozid, ktorého aglykón je viazaný na glukózu väzbou uhlík-uhlík, ktorý zaisťuje jeho stabilitu voči glukozidázam. Priemer T1/2 u zdravých dobrovoľníkov je 12,9 hodín po jednorazovej dávke dapagliflozínu perorálne v dávke 10 mg. Dapagliflozín sa metabolizuje tak, že tvorí hlavne neaktívny metabolit dapagliflozín-3-O-glukuronid.
Po požití 50 mg 14 C-dapagliflozínu sa 61% prijatej dávky metabolizuje na dapagliflozín-3-0-glukuronid, ktorý predstavuje 42% celkovej plazmatickej rádioaktivity (podľa AUC 0-12). Nezmenený dapagliflozín predstavuje 39% celkovej plazmatickej rádioaktivity. Podiely ostatných metabolitov nepresahujú 5% celkovej rádioaktivity v plazme. Dapagliflozín-3-O-glukuronid a iné metabolity nemajú farmakologický účinok. Dapagliflozín-3-O-glukuronid je tvorený enzýmom uridín difosfát glukuronozyl transferázou 1A9 (UGT1A9), ktorý je prítomný v pečeni a obličkách a izoenzýmy cytochrómu CYP sa podieľajú na metabolizme v menšom rozsahu.
Odstúpenie. Dapagliflozín a jeho metabolity sa vylučujú primárne obličkami a iba menej ako 2% sa vylučujú nezmenené. Po užití 50 mg 14 C-dapagliflozínu sa zistilo 96% rádioaktivity - 75% v moči a 21% vo výkaloch. Približne 15% rádioaktivity nachádzajúcej sa vo výkaloch predstavovalo nezmenený dapagliflozín.
Špeciálne skupiny pacientov
Zhoršená funkcia obličiek. V rovnovážnom stave (AUC priemer) systémová expozícia Dapagliflozin u pacientov s diabetom typu 2 a zlyhanie obličiek svetla, stredne závažné alebo závažné (stanovenú vôľou iohexolu) bol 32, 60 a 87% vyššia ako u pacientov s diabetes mellitus typu 2 a normálnu funkciu obličiek. Množstvo glukózy vylučovanej obličkami počas dňa počas užívania dapagliflozínu v rovnovážnom stave záviselo od stavu funkcie obličiek. U pacientov s diabetom typu 2 a normálnou funkciou obličiek a zlyhanie obličiek mierne, stredne závažné alebo závažné denné terminálu 85, 52, 18, a 11 g glukózy, v danom poradí. Nebol zistený žiadny rozdiel v väzby Dapagliflozin plazmatické bielkoviny u zdravých dobrovoľníkov a u pacientov so zlyhaním obličiek rôznej závažnosti. Nie je známe, či hemodialýza ovplyvňuje expozíciu dapagliflozínu.
Dysfunkcia pečene. U pacientov s miernou až stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou sú priemerné hodnoty Cmax a AUC dapagliflozínu boli 12 a 36% vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Tieto rozdiely nie sú klinicky významné, takže úprava dávky dapagliflozínu v miernej a strednej hepatálnej insuficiencii sa nevyžaduje. U pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou (trieda C na stupnici Child-Pugh) boli priemerné hodnoty Cmax a AUC dapagliflozínu boli 40 a 67% vyššie v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.
Starší vek (> 65 rokov). Neexistovalo žiadne klinicky významné zvýšenie expozície u pacientov mladších ako 70 rokov (ak sa nezohľadnili iné faktory ako vek). Zvýšenie expozície sa však dá očakávať v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiaceho s vekom. Údaje o expozícii u pacientov starších ako 70 rokov sú nedostatočné.
Paul. U žien je priemerná AUC v rovnováhe o 22% vyššia ako u mužov.
Race. Neboli klinicky významné rozdiely v systémovej expozícii medzi zástupcami kaukazoidných, negroidných a mongoloidných pretekov.
Telesná hmotnosť Označené nižšie hodnoty expozície pre zvýšenú telesnú hmotnosť. Preto u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou môže dôjsť k miernemu zvýšeniu expozície a u pacientov so zvýšenou telesnou hmotnosťou možno pozorovať zníženie expozície dapagliflozínu. Tieto rozdiely však nie sú klinicky významné.
Použitie látky Dapagliflozin
Diabetes typu 2 okrem stravy a cvičenia na zlepšenie glykemickej kontroly ako:
- pridanie k metformínu, sulfonylmočoviny (a to aj v kombinácii s metformínom), tiazolidíndiónmi, inhibítory DPP-4 (rovnako v kombinácii s metformínom), inzulínových prípravkov (vrátane v kombinácii s jedným alebo dve hypoglykemické lieky na orálne podávanie) v neprítomnosti adekvátnej kontroly glykémie;
- začať kombinovanú liečbu s metformínom s vhodnosťou tejto liečby.
kontraindikácie
Zvýšená individuálna citlivosť na dapagliflozín; diabetes typu 1; diabetická ketoacidóza; stredne závažné až závažné zlyhanie obličiek (GFR 2) alebo konečné štádium zlyhania obličiek; tehotenstvo a dojčenie; vek do 18 rokov (bezpečnosť a účinnosť sa neštudovala); pacienti užívajúci slučkové diuretiká (pozri "Interakcia") alebo so zníženým BCC, napríklad v dôsledku akútnych ochorení (ako je gastrointestinálne); starší pacienti vo veku 75 rokov a starší (na začatie liečby).
Obmedzenia používania
Závažné zlyhanie pečene; infekcia močových ciest; riziko poklesu BCC; chronické zlyhanie srdca; zvýšený hematokrit.
Použitie počas tehotenstva a laktácie
Kategória účinku na plod FDA - C.
Dapagliflozín kontraindikovaný počas tehotenstva (použitie počas gravidity nebolo skúmané). Ak sa diagnostikuje gravidita, liečba dapagliflozínom sa má prerušiť.
Nie je známe, či dapagliflozín a / alebo jeho neaktívne metabolity do materského mlieka. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčatá / deti. Dapagliflozín je kontraindikovaný počas dojčenia.
Nežiaduce účinky dapagliflozínu
Prehľad bezpečnostného profilu
Vopred plánovaná analýza združených údajov zahŕňala výsledky 12 placebom kontrolovaných štúdií, v ktorých 1 393 pacientov užívalo dapagliflozín v dávke 10 mg a 1 393 pacientov dostávalo placebo.
Celkový výskyt nežiaducich účinkov (krátkodobá liečba) u pacientov užívajúcich dapagliflozín v dávke 10 mg bol podobný ako v skupine s placebom. Počet nežiaducich účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby, bol malý a vyvážený medzi liečenými skupinami. Najčastejšími nežiaducimi účinkami s odobratím Dapagliflozin liečby v dávke 10 mg, bolo zvýšenie koncentrácie kreatinínu v krvi (0,4%), infekcia močových ciest (0,3%), nauzea (0,2%), závrat (0, 2%) a vyrážka (0,2%). U jedného pacienta, ktorý užíval dapagliflozín, bol vývoj nežiaducich účinkov na strane pečene diagnostikovaný s hepatitídou vyvolanou liekmi a / alebo autoimunitnou hepatitídou.
Najčastejšou nežiaducou reakciou bola hypoglykémia, ktorej vývoj závisel od typu základnej terapie používanej v každej štúdii. Výskyt miernej hypoglykémie bol podobný v skupinách liečených, vrátane placeba.
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (krátkodobá liečba až 24 týždňov, bez ohľadu na použitie ďalších hypoglykemických liekov). Žiadna z nich nebola závislá od dávky. Frekvencia nežiaducich reakcií je prezentovaná vo forme nasledujúcej stupnice: veľmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 1,2, infekcia močových ciest 1, zriedkavo - vulvovaginálny svrbenie.
Metabolizmus a podvýživa: veľmi často - hypoglykémia (ak sa používa v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny alebo inzulínom) 1; zriedkavo - pokles v BCC 1,4, smäd.
Z tráviaceho traktu: zriedkavo - zápcha.
Na strane kože a podkožných tkanív: zriedkavo - nadmerné potenie.
Na strane muskuloskeletálneho systému a spojivového tkaniva: často bolesť chrbta.
Na strane obličiek a močových ciest: často - dyzúria, polyúria 3; zriedka - noktúria.
Laboratórne a inštrumentálne údaje: dyslipidémia 5, zvýšený hematokrit 6; zvýšenie koncentrácie kreatinínu v krvi, zvyšovanie koncentrácie močoviny v krvi.
1 Viac informácií nájdete v príslušnom pododseku nižšie.
2 vulvovaginitída, balanitida a podobné infekcie pohlavných orgánov zahŕňajú, napríklad, nasledujúce vopred stanovené výhodné podmienky: vulvovaginálna mykotickej infekcie, vaginálne infekcie, balanitida, plesňové vaginálne infekcie, vulvovaginálna kandidóza, vulvovaginálna, Candida balanitida, genitálne kandidóza, vaginálna infekcia je infekcia genitálií tela mužov, infekcie penisu, vulvy, bakteriálny zápal pošvy, vulvy absces.
3 Polyúria obsahuje preferované pojmy: pollakiúria, polyúria a zvýšená diuréza.
4 zníženie BCC zahŕňa napríklad nasledujúce vopred definované preferované termíny: dehydratácia, hypovolémia, arteriálna hypotenzia.
5 Priemerná zmena týchto ukazovateľov v percentách základných hodnôt v skupine s dapagliflozínom 10 mg a skupinou s placebom bola: celková hodnota Xc - 1,4 v porovnaní s -0,4%, Xc-HDL - 5,5 v porovnaní s 3,8% Xc-LDL - 2,7 v porovnaní s -1,9%, triglyceridov -5,4 v porovnaní s -0,7%.
6 Priemerná zmena hematokritu zo základných hodnôt bola 2,15% v skupine s dapagliflozínom 10 mg v porovnaní s -0,4% v skupine s placebom.
Popis jednotlivých nežiaducich reakcií
Hypoglykémia. Incidencia hypoglykémie závisí od typu základnej terapie používanej v každej štúdii.
V štúdiách Dapagliflozin monoterapiu kombinovanej terapie s metformínom až do 102 týždňov, bola incidencia miernych hypoglykémie epizód boli podobné (2) má vyšší podiel pacientov liečených Dapagliflozin, výrazný nárast koncentrácie kreatinínu, fosforu, PTH, a hypotenzia, než u pacientov liečených placebo. Dapagliflozin kontraindikovaný u pacientov so zlyhaním obličiek sekundárne až ťažké (Cl kreatinínu 2). Dapagliflozín nebol skúmaný pri ťažkom zlyhaní obličiek (Cl kreatinín 2) alebo v konečnom štádiu ochorenia obličiek.
Odporúča sa monitorovať funkcie obličiek nasledovne:
- pred začatím liečby dapagliflozínom a aspoň raz ročne (pozri časť "Nežiaduce účinky", "Farmakodynamika" a "Farmakokinetika").
- pred začatím sprievodných liekov, ktoré môžu znížiť funkciu obličiek a pravidelne potom;
- v rozpore s renálnou funkciou, v blízkosti strednej závažnosti, najmenej 2-4 krát za rok. Pri znížení funkcie obličiek pod hodnotu CI kreatinínu 2 sa má dapagliflozín zastaviť.
Pacienti s poruchou funkcie pečene
V klinických štúdiách boli obmedzené údaje o použití dapagliflozínu u pacientov s poškodením pečeňových funkcií. Expozícia dapagliflozínu sa zvyšuje u pacientov so závažne poškodenou funkciou pečene (pozri "Obmedzenia používania" a "Farmakokinetika").
Pacienti s rizikom zníženia BCC, rozvoj arteriálnej hypotenzie a / alebo nerovnováhy elektrolytov
V súlade s mechanizmom účinku dapagliflozín zvyšuje diurézu sprevádzaný miernym poklesom krvného tlaku (pozri časť "Farmakodynamika"). Diuretický účinok môže byť výraznejší u pacientov s veľmi vysokými koncentráciami glukózy v krvi.
Dapagliflozín je kontraindikovaný u pacientov užívajúcich loopback diuretiká (pozri "Interakcia") alebo so zníženým BCC, napríklad v dôsledku akútnych ochorení (ako sú gastrointestinálne ochorenia).
Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých môže dapagliflozínom indukované zníženie krvného tlaku predstavovať riziko, napríklad u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami v anamnéze, arteriálnej hypotenzie v anamnéze, pri antihypertenzívnej liečbe alebo u starších pacientov.
Pri podávaní dapagliflozínu sa odporúča pozorné sledovanie stavu BCC a koncentrácie elektrolytu (napríklad fyzikálne vyšetrenie, meranie krvného tlaku, laboratórne testy vrátane hematokritu) na pozadí súvisiacich stavov, ktoré môžu viesť k poklesu BCC. Pri poklese BCC sa odporúča dočasne prestať užívať dapagliflozín, kým sa tento stav neopraví (pozri časť "Nežiaduce účinky").
Pri postmarketingovom používaní dapagliflozínu sa hlásila ketoacidóza vrátane diabetickej ketoacidózy u pacientov s diabetes mellitus typu 1 a 2, ktorí užívali dapagliflozín a iné inhibítory SGLT2, hoci kauzálny vzťah nebol stanovený. Dapagliflozín nie je indikovaný na liečbu pacientov s diabetom 1. typu.
Pacienti s dapagliflozínom so znakmi a príznakmi naznačujúcimi ketoacidózu, vrátane nevoľnosti, vracania, bolesti brucha, nevoľnosti a dýchavičnosť, by mali byť skontrolovaní na ketoacidózu, aj keď koncentrácia glukózy v krvi je nižšia ako 14 mmol / l. Ak existuje podozrenie na ketoacidózu, má sa zvážiť možnosť vysadenia alebo dočasného prerušenia liečby dapagliflozínom a pacient sa má ihneď vyšetriť.
Medzi faktory predisponujúce k rozvoju ketoacidózy patrí nízka funkčná aktivita beta buniek v dôsledku dysfunkcie pankreasu (napríklad diabetes mellitus typu 1, pankreatitída alebo anamnéza pankreasu), znížená dávka inzulínu, znížený príjem kalórií potravou alebo zvýšená potreba inzulínu v dôsledku infekcie, choroby alebo chirurgického zákroku a zneužívania alkoholu. Dapagliflozín sa má u týchto pacientov používať s opatrnosťou.
Infekcie močových ciest.
Pri analýze kombinovaných údajov o použití dapagliflozínu do 24 týždňov infekcie močových ciest sa častejšie zaznamenalo s použitím dapagliflozínu v dávke 10 mg v porovnaní s placebom (pozri časť "Vedľajšie účinky"). Vývoj pyelonefritídy bol zaznamenaný zriedkavo, s podobnou frekvenciou v kontrolnej skupine. Vylučovanie glukózy obličkami môže byť spojené so zvýšeným rizikom vzniku infekcií močových ciest, preto pri liečbe pyelonefritídy alebo urosepsie sa má zvážiť možnosť dočasného prerušenia liečby dapagliflozínom (pozri "Vedľajšie účinky").
Urosepsa a pyelonefritída. Po uvedení dapagliflozínu na trh boli hlásené závažné infekcie močových ciest, vrátane urosepsy a pyelonefritídy, vyžadujúce hospitalizáciu pacientov užívajúcich dapagliflozín a iné inhibítory SGLT2. Liečba inhibítormi SGLT2 zvyšuje riziko vzniku infekcií močových ciest. Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska príznakov a symptómov infekcií močových ciest a ak je to potrebné, majú byť okamžite liečení (pozri časť "Nežiaduce účinky").
Starší pacienti majú väčšiu pravdepodobnosť poškodenia funkcie obličiek a / alebo užívania antihypertenzív, ktoré môžu ovplyvniť funkcie obličiek, ako sú ACE inhibítory a ARA typu II. U starších pacientov sa rovnaké odporúčania vzťahujú na poškodenie funkcie obličiek ako u všetkých populácií pacientov. (pozri časť "Nežiaduce účinky" a "Farmakodynamika").
V skupine pacientov vo veku ≥ 65 rokov sa u väčšiny pacientov liečených dapagliflozínom vyskytli nežiaduce reakcie spojené s poškodením funkcie obličiek alebo renálnou insuficienciou v porovnaní s placebom. Najčastejšia nežiaduca reakcia spojená s poškodením funkcie obličiek bola zvýšenie sérového kreatinínu, väčšina prípadov bola prechodná a reverzibilná (pozri časť "Nežiaduce účinky").
U starších pacientov môže byť riziko poklesu BCC vyššie a diuretiká sa pravdepodobne užívajú. Väčší podiel pacientov vo veku ≥ 65 rokov, ktorí dostávali dapagliflozín, mali nežiaduce reakcie spojené s poklesom BCC (pozri "Vedľajšie účinky").
Skúsenosti s dapagliflozínom u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú obmedzené. U tejto populácie je kontraindikované začať liečbu dapagliflozínom (pozri časť "Farmakokinetika").
Chronické srdcové zlyhanie
Skúsenosti s použitím dapagliflozínu u pacientov s CHF funkčnej triedy I - II podľa klasifikácie NYHA sú obmedzené av klinických štúdiách sa dapagliflozín nepoužíval u pacientov s CHF III - IV funkčnej triedy podľa NYHA.
Zvýšenie hematokritu
Pri použití dapagliflozínu sa pozoroval nárast hematokritu (pozri časť "Vedľajšie účinky"), a preto je potrebná opatrnosť u pacientov so zvýšenou hodnotou hematokritu.
Výsledky hodnotenia analýzy moču
Vzhľadom na mechanizmus účinku dapagliflozínu budú výsledky testovania glukózy v moči u pacientov užívajúcich dapagliflozín pozitívne.
Účinok na stanovenie 1,5-anhydroglucitolu
Hodnotenie glykemickej kontroly pomocou stanovenia 1,5-anhydroglukitolu sa neodporúča, pretože meranie 1,5-anhydroglucitolu nie je spoľahlivá metóda pre pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2. Na kontrolu glykemickej kontroly by sa mali použiť alternatívne metódy.
Vplyv na schopnosť riadiť vozidlá a pracovať s mechanizmami. Štúdie o účinku dapagliflozínu na schopnosť riadiť vozidlá a práce s mechanizmami sa neuskutočnili.