Typy antidiabetických liekov

• Analýzy

Existuje šesť typov tabletovaných hypoglykemických liekov, ako aj ich hotových kombinácií, ktoré sa používajú iba pri cukrovke typu 2:

Biguanidy (metformín)

Biguanidy zahŕňajú jednu liečivo nazývanú metformín. Používa sa ako hypoglykemická droga od roku 1994. Je to jeden z dvoch najčastejšie predpísaných liekov proti zníženiu (druhý je sulfónamidy, pozri nižšie). Znižuje tok glukózy z pečene do krvi a tiež zvyšuje citlivosť inzulínu na tkanivá závislé od inzulínu. Tablety obsahujú 500, 850 alebo 1000 mg lieku. Počiatočná dávka - 1 tabuľka. (500, 850 alebo 1000 mg). Po 10 až 15 dňoch sa dávka lieku zvyšuje o 1 tabuľku. ak je to potrebné. Udržiavacia dávka je zvyčajne 1,7 g / deň, predpísaná 1-2 krát denne a maximálne 2,55-3,0 g / deň. Zvyčajne sa užíva 2 krát denne, existujú však predĺžené lieky, ktoré sa užívajú jedenkrát denne. Mala by sa užívať počas jedla alebo po jedle. Do siete lekární vstupuje pod rôznymi názvami, ktoré mu výrobcovia dávajú:

Bagomet (Argentína) - dlhodobo pôsobiace, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Rusko, JSC Akrikhin) - 500, 850 a 1000 mg / tab.

Glukóza (Glucophage) (Francúzsko) - 500, 850 a 1000 mg / tab.

Glukophage Long (dlhodobý Glucophage) (Francúzsko) - predĺžený účinok, 500 mg / tab.

Siofor (Nemecko) - 500, 850 a 1000 mg / tab.

Formetín (Formetín) (Rusko, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 a 1000 mg / tab.

Okrem toho, že metformín znižuje hladinu glukózy v krvi, má tiež nasledujúce pozitívne vlastnosti:

Nízke riziko hypoglykémie

Znižuje hladinu zlých krvných tukov predisponujúcich k ateroskleróze

Podporuje stratu hmotnosti

Môže byť kombinovaný s inzulínom a akýmikoľvek inými liekmi na zníženie cukru, ak nie je dostatočne účinný samotný.

Metformín má tiež nežiadúce (vedľajšie) účinky, ktoré by ste mali prekonzultovať so svojím lekárom, ak vám predpísal metformín:

Na začiatku stretnutia môže spôsobiť hnačku, nadúvanie, stratu chuti do jedla a nevoľnosť. Tieto javy postupne vymiznú, ale ak sa objavia, odporúča sa znížiť predpísanú dávku na čas, kým tieto vedľajšie účinky nezmiznú alebo sa neznížia.

Nemôže sa užívať s renálnym zlyhaním, ťažkou srdcovou alebo pľúcnou insuficienciou, ochorením pečene. Liečba sa má zastaviť v prípade prudkého zhoršenia metabolizmu, čo si vyžaduje hospitalizáciu. Tiež by sa nemal brať pred blížiacou sa rontgenovou štúdiou s kontrastom obsahujúcim jód.

Prípady vývoja kómy (kyselina mliečna), keď bol menovaný bez zohľadnenia kontraindikácií

Ak zneužívate alkohol, užite určité lieky na srdce, alebo máte viac ako 80 rokov, potom metformín s najväčšou pravdepodobnosťou nie je pre vás.

Pri dlhodobom podávaní metformínu sa môže vyskytnúť nedostatok vitamínu B 2, ktorého prejav by sa mal monitorovať.

glinidy

Dve prípravky sa označujú ako glinidy: repaglinid (Novonorm) a nateglinid (Starlix). Tieto lieky stimulujú produkciu inzulínu pankreasom. Odporúčajú sa najmä tým, ktorí majú po jedle zvýšené hladiny glukózy v krvi a užívajú sa trikrát denne pred každou hlavnou stravou. Nemajú zmysel kombinovať so sulfonamidmi, pretože konajú podobným spôsobom. V lekárni sú uvedené pod názvami:

Starlix (Starlix) (Švajčiarsko / Taliansko, Novartis Pharma) - nateglinid 60 alebo 120 mg / tab. Zvyčajne sa liek užíva bezprostredne pred jedlom. Časový interval medzi podaním lieku a jedlom nesmie presiahnuť 30 minút. Keď sa používa ako jediný liek na zníženie hladiny glukózy, odporúčaná dávka je 120 mg 3-krát denne. (pred raňajkami, obedom a večerou). Ak tento dávkovací režim nedosiahne požadovaný účinok, môže sa jedna dávka zvýšiť na 180 mg. Korekcia dávkovacieho režimu sa vykonáva na základe pravidelného, ​​1-krát za 3 mesiace, stanovených indikátorov HbA1c a glykémie 1-2 hodiny po jedle. Môže sa používať v kombinácii s metformínom. V prípade pridania lieku Starlix k metformínu je pacient menovaný v dávke 120 mg trikrát denne. pred hlavnými jedlami. Ak počas liečby metformínom sa hodnota HbA1c blíži k cieľu, dávka lieku Starlix sa môže znížiť na 60 mg trikrát denne.

Novonorm (Novonorm) (Dánsko, spoločnosť Novo-Nordisk) - Repaglinid 0,5, 1,0 alebo 2 mg / tab. Počiatočná dávka je 0,5 mg, ak liečba s predformovanými hypoglykemickými liekmi nebola predtým predpísaná alebo keď hladina HbA 1 c 3,5 je 1 / 2-1 tabliet 1 denne / deň. Pri nedostatočnej účinnosti sa dávka lieku postupne zvyšuje. Priemerná denná dávka je 3 tablety (10,5 mg). Maximálna denná dávka je 4 tablety (14 mg).

Liek sa má užívať pred jedlom, bez žuvania a umývania malým množstvom tekutiny. Denná dávka lieku, až 2 tablety, sa zvyčajne užíva 1 krát denne. - ráno pred raňajkami. Vyššie dávky sa rozdeľujú na ranný a večerný príjem, teda dvakrát denne. Ak preskočíte jeden príjem lieku, ďalšia tableta sa má užívať v obvyklom čase a nesmiete užívať vyššiu dávku.

Maninil 5 (Maninil 5) (Nemecko, spoločnosť Berlin Hemi) - glibenklamid (nie mikronizovaný!) 5 mg / tab. Počiatočná dávka lieku Maninil 5 je 2,5 mg raz za deň. Účinok lieku Maninil 5, ktorý znižuje obsah cukru, sa rozvíja po 2 hodinách a trvá 12 hodín. Pri nedostatočnej účinnosti pod dohľadom lekára sa dávka lieku postupne zvyšuje o 2,5 mg / deň. s intervalom 3-5 dní na dosiahnutie dennej dávky potrebnej na stabilizáciu metabolizmu uhľohydrátov. Zvýšenie dávky o viac ako 15 mg / deň. čo prakticky neprispieva k zvýšeniu účinku znižujúceho hladinu glukózy. Frekvencia užívania lieku Maninil 5 - 1-3 krát / deň Liečba sa má užívať 20 až 30 minút pred jedlom. Pri prechode z iných hypoglykemických liekov s podobným mechanizmom účinku sa Maninil 5 predpisuje podľa vyššie uvedenej schémy a predchádzajúca príprava sa zruší. Pri prechode z metformínu je počiatočná denná dávka 2,5 mg, v prípade potreby sa denná dávka zvyšuje každých 5 až 6 dní o 2,5 mg, aby sa dosiahla kompenzácia. Pri absencii kompenzácie počas 4 až 6 týždňov je potrebné vyriešiť otázku vykonania kombinovanej liečby tabletovanými hypoglykemickými liekmi inej triedy alebo inzulínu (pozri liečivé algoritmy pre T2D nižšie). Pri nedostatočnom znížení glykémie na prázdny žalúdok sa dávka môže rozdeliť na 2 dávky - ráno a večer s intervalom 12 hodín (zvyčajne 2 tablety ráno a 1 tableta večer).

Diabeton MV (D iabeton MR) (Francúzsko, spoločnosť Servier) - liek obsahujúci 60 mg gliklazidu s modifikovaným uvoľňovaním (MV). Spoločnosť "Servier" prešla na výrobu lieku v dávke 60 mg / tab. namiesto predtým uvoľnenej dávky 30 mg / tab. a začala uvoľňovať v Rusku (región Moskva). Je lepšie užívať drogu počas raňajok - prehĺtať ju celé, nie žuť alebo nasekané. Liek sa užíva 1 krát denne.

Počiatočná odporúčaná dávka pre dospelých (vrátane starších ≥ 65 rokov) - 30 mg raz denne (1/2 tableta 60 mg). V prípade adekvátnej kontroly diabetu možno liek v tejto dávke použiť na udržiavaciu liečbu. Pri nedostatočnej kontrole glykémie sa denná dávka lieku môže konzistentne zvyšovať na 60, 90 alebo 120 mg. Ak vynecháte jednu alebo viac dávok lieku, nemali by ste užívať vyššiu dávku v ďalšej dávke, zanedbaná dávka by sa mala užívať nasledujúci deň.

Zvýšenie dávky nie je možné skôr ako po 1 mesiaci liečebnej liečby v predpísanej dávke. Výnimkou je, keď sa hladina glukózy v krvi nezmenila po 2 týždňoch liečby. V takýchto prípadoch môže byť dávka lieku zvýšená 2 týždne po začiatku liečby. Maximálna odporúčaná denná dávka lieku je 120 mg na 1 príjem. 1 tableta s modifikovaným uvoľňovaním 60 mg je ekvivalentná 2 tabletám s modifikovaným uvoľňovaním 30 mg. Dostupnosť zárezy na tablety 60 mg tablety umožňuje rozdeliť a dostane denná dávka 30 mg, ako je (1/2 tablety 60 mg), a ak je to potrebné, 90 mg (1 tableta na 60 mg a 60 mg tablety 1/2). Úprava dávky lieku v prípade renálnej insuficiencie s miernou až strednou závažnosťou sa nevyžaduje.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Rusko, JSC Akrikhin) - Glyklazid modifikovaný uvoľňovanie (MV) 30 mg / tab. Pravidlá pre užívanie a dávkovanie lieku sú rovnaké ako pre Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glykvidón 30 mg / tab. Po podaní lieku sa hypoglykemický účinok rozvíja po 1 až 1,5 hodine, maximálna účinnosť po 2 až 3 hodinách trvania účinku je 12 hodín. Liečivo sa podáva perorálne pri počiatočnej dávke 15 mg (1/2 tabletu) počas raňajok na začiatku recepcie. potravy.

Amaril (Francúzsko, firma "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 alebo 4 mg / tab. Tablety sa majú užívať celé, nie kvapalné, stlačené dostatočným množstvom tekutiny (asi 1/2 šálky). Počiatočná dávka lieku je 1 mg raz denne. Ak je to potrebné, denná dávka sa môže postupne zvyšovať (v intervaloch 1 až 2 týždne) v nasledujúcom poradí: 1-2-3-4-6-8 mg denne. Účinná dávka lieku neprekračuje najčastejšie 4 mg / deň. Dávka viac ako 6 mg / deň. zriedkavo používaný. Denná dávka je predpísaná v 1 príjme, spravidla bezprostredne pred kompletnou raňajkou alebo, ak nebola užívaná ranná dávka, bezprostredne pred prvým hlavným jedlom. Medzi dávkami lieku Amaril a inými perorálnymi liekmi na zníženie hladiny glukózy neexistuje presný vzťah. Pri prechode z takýchto prípravkov na Amaril je odporúčaná počiatočná denná dávka 1 mg, aj keď sa prenesie na Amaril z maximálnej dávky iného perorálneho hypoglykemického činidla. Pri nedostatočne kontrolovanom diabetes mellitus sa pri podávaní glimepiridu alebo metformínu v maximálnych denných dávkach môže liečba začať kombináciou týchto dvoch liekov. V tomto prípade pokračuje predchádzajúca liečba buď glimepiridom alebo metformínom v rovnakých dávkach a ďalšia aplikácia metformínu alebo glimepiridu sa začína z nízkej dávky, ktorá sa potom titruje v závislosti od cieľovej hladiny metabolickej kontroly až do maximálnej dennej dávky.

Glemaz (Gelmaz) (Argentína, spoločnosť "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Pokyny na použitie nájdete v Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Rusko, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 a 4 mg / tab. Pokyny na použitie nájdete v Amaril.

Diamerid (Rusko, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 alebo 4 mg / tab. Pokyny na použitie nájdete v Amaril.

Kombinované tablety

S cieľom znížiť počet užívaných piluliek a vynašli sa kombinácie dvoch liekov na zníženie cukru v jednej tablete. Existujú výhodné kombinácie liekov znižujúcich hladinu glukózy. Najmä sa dnes odporúča, aby sa metformín predpísal ako východiskový liek na zníženie hladiny glukózy. Výsledkom toho je, že práve metformín je obyčajne povinným liekom kombinovanej liečby. Z toho je zrejmé, že moderné kombinované lieky sú metformín + niektoré iné hypoglykemické lieky. Takže v lekárni môžete kúpiť metformín v kombinácii s týmito liekmi:

Bagomet plus (Argentína, spoločnosť "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformín 500 mg. Zvyčajne je počiatočná dávka 1 tableta Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg alebo 500 mg / 5,0 mg raz denne. Ak je to potrebné, každé 1-2 týždne po začatí liečby sa dávka lieku koriguje v závislosti od hladiny glukózy v krvi. Pri výmene predchádzajúcej kombinovanej liečby metformínom a glibenklamidom sa predpisujú 2 tablety lieku Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg alebo 500 mg / 5 mg (v závislosti od predchádzajúcej dávky) 2-krát denne - ráno a večer. Maximálna denná dávka je 4 tablety lieku (500 mg / 2,5 mg alebo 500 mg / 5 mg, čo je 2 g metformínu / 20 mg glibenklamidu). Tablety sa majú užívať spolu s jedlom.

Glibomet (G libomet) (Nemecko, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformín 400 mg. Počiatočná dávka 1 až 3 tablety denne. s ďalším postupným výberom účinnej dávky na dosiahnutie stabilnej kompenzácie choroby. Optimálny režim je 2-krát denne. (ráno a večer) počas jedenia. Maximálna dávka 5 tabliet / deň.

Glucovance (Francúzsko, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformín 500 mg. Počiatočná dávka je 1 kartu / deň (2,5 mg / 500 mg alebo 5 mg / 500 mg). Odporúča sa zvýšiť dávku o nie viac ako 5 mg glibenklamidu / 500 mg metformínu denne každé 2 alebo viac týždňov, kým sa nedosiahne cieľová glykémia. Maximálna denná dávka je 4 tablety lieku Glucovans 5 mg / 500 mg alebo 6 tabliet lieku Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Dávkovací režim pre dávky 2,5 mg / 500 mg a 5 mg / 500 mg:

- 1 den / deň, ráno pri raňajkách - s vymenovaním 1 tableta denne;

- 2x denne, ráno a večer - s vymenovaním 2 alebo 4 tablety denne.

Dávkovací režim pre dávkovanie 2,5 mg / 500 mg:

- Trikrát denne, ráno, popoludní a večer - s vymenovaním 3, 5 alebo 6 tabliet denne.

Dávkovací režim pre dávkovanie 5 mg / 500 mg:

- Trikrát denne, ráno, popoludní a večer - s vymenovaním 3 tablety denne.

Tablety sa majú užívať spolu s jedlom. Každý príjem lieku by mal byť sprevádzaný jedlom s dostatočne vysokým obsahom uhľohydrátov, aby sa zabránilo nástupu hypoglykémie. Striedanie predchádzajúci kombinovanej terapie metformínom a glibenklamidom: počiatočná dávka by nemala prekročiť denná dávka glibenklamidu (alebo ekvivalentnú dávku iného lieku sulfonylmočoviny) a metformínu, ktorý bol vzatý skôr. V starobe je dávka určená stavom funkcie obličiek, ktorý sa počas liečby pravidelne hodnotí. Počiatočná dávka pre nich nesmie presiahnuť jednu tabletu lieku Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Rusko, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformín 400 mg. Počiatočná dávka je zvyčajne 1 tableta Gluconorm 2,5 mg / 400 mg denne. Každý 1-2 týždne po začiatku liečby sa dávka lieku koriguje v závislosti od hladiny glukózy v krvi. Pri výmene predchádzajúcej kombinovanej liečby metformínom a glibeklamidou sa predpisuje 1 až 2 tablety gluconormónu v závislosti od predchádzajúcej dávky každej zložky. Maximálna denná dávka je 5 tabliet Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Rusko, JSC Akrikhin) - gliklazid 40 mg + metformín 500 mg. Liečivo sa užíva perorálne počas alebo bezprostredne po jedle, zvyčajne dvakrát denne (ráno a večer). Počiatočná dávka je zvyčajne 1-3 tablety / deň. s postupným výberom dávky na dosiahnutie stabilnej kompenzácie choroby. Maximálna denná dávka - 5 tabliet

M Amaryl (Amaryl M) (Kórea firma "Hendok Pharmaceuticals") - metformín 500 mg ± 2 mg glimepiridu (registrovaný v ruskom formy metformínu 250 mg + 1 mg glimepiridu, ale ešte nie je k dispozícii). Odporúča sa začať s najnižšou účinnou dávkou a v závislosti od hladiny glukózy v krvi zvýšiť dávku. Zároveň by sa malo vykonať primerané monitorovanie hladiny glukózy v krvi. Liečivo sa má podávať 1 až 2 krát denne pred alebo počas jedla. V prípade prechodu z kombinovanej liečby samostatnými tabletami glimepiridu a metformínu by dávka Amarylu M nemala prekročiť dávky glimepiridu a metformínu, ktoré pacient v tom čase dostal.

Galvus Met (Novartis, Švajčiarsko) - 50/500 mg, 50/850 mg a 50/1000 mg tablety obsahujúce vildagliptín 50 mg + metformín 500, 850 alebo 1000 mg. Ak používate Galvus Met, neprekračujte odporúčanú maximálnu dennú dávku vildagliptínu (100 mg). Na zníženie závažnosti vedľajších účinkov z tráviaceho traktu, charakteristických pre metformín, užíva Galvus Met počas jedla.

Počiatočná dávka Galvus Met s zlyhania liečby iba vildagliptínu: Galvus liečba môže začať Met jedinou dávkou tabliet 50 mg / 500 mg, 2 krát / deň, a po vyhodnotení terapeutického účinku môže byť dávka postupne zvýšená..

Počiatočná dávka Galvus dosiahnuť len po zlyhaní liečby s metformínom: v závislosti na dávke už dostal metformín liečba Galvus Met môže začať s dávkou jedna tableta 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg alebo 50 mg / 1000 mg 2 krát / deň

Počiatočná dávka Galvus Met u predtým liečených kombinovanou terapiou vildagliptínu a metformínu vo forme jednotlivých tabliet: v závislosti na dávkach, ktoré už boli prijaté vildagliptínom alebo metformínom, liečba Galvus Met by mal začať tabliet tak blízko dávkovanie k existujúcej liečbe 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg alebo 50 mg / 1000 mg a titrovali podľa účinku.

Galvus Met sa nemá používať na zlyhanie obličiek alebo na zhoršenie funkcie obličiek. Pri použití lieku u pacientov starších ako 65 rokov je potrebné pravidelne sledovať funkciu obličiek.

Janumet (USA, MSD) - 50/500 mg, 50/850 mg tablety a 50/1000 mg tablety Sitagliptin + metformín. Odporúča sa vymenovať 2-krát denne s jedlom, počnúc minimálnou dávkou a postupne sa zvyšujúce (titrácia) účinná, aby sa minimalizovali gastrointestinálne vedľajšie účinky metformínu.

V prípade potreby je možné postupné zvyšovanie dávky na 120 mg / deň. Ďalšie zvýšenie dávky zvyčajne nezvyšuje účinok. Ak denná dávka lieku Glurenorm nepresahuje 60 mg (2 tablety), môže byť podávaná na 1 príjmu počas raňajok. Pri vymenovaní lieku vo vyššej dávke sa dosiahne najlepší účinok pri vymenovaní lieku 2-3 krát denne. V takom prípade by mala byť najvyššia dávka užívaná pri raňajkách. Hoci Glyurenorm sa mierne vylučuje močom (5%) a je zvyčajne dobre tolerovaný v prípade ochorenia obličiek, liečba pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou sa má uskutočňovať pod prísnym lekárskym dohľadom.

Čo sú inhibítory DPP-4?

Inhibítory alebo glyptíny dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) patria do jednej z nových tried liekov znižujúcich hladinu glukózy pre diabetes mellitus 2. typu. Príbeh ich tvorby pochádza z objavu látok, ktoré sa bežne vyrábajú v črevách zdravého človeka, a regulujú metabolizmus glukózy, a to aj prostredníctvom produkcie inzulínu a znižovania uvoľňovania hormónov, ktoré zvyšujú hladinu glukózy v krvi. Tento proces sa navyše spúšťa iba vtedy, ak do tela vstúpi glukóza. Tieto látky sa nazývajú "increchin". Avšak u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa inkretíny produkujú v nedostatočnom množstve a DPP-4 je enzým, ktorý veľmi rýchlo ničí kreatininy, ktoré chýbajú v tele. Inhibítory (blokátory) tohto enzýmu umožňujú červom pracovať v ľudskej krvi oveľa dlhšie a efektívnejšie ako normálne.

Nasledujúce lieky z tejto skupiny sú registrované v našej krajine: sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, alogliptín, linagliptín, gozogliptín. Lieky sú predpísané hlavne 1 krát denne, s výnimkou vildagliptínu (predpísaného dvakrát denne, ráno a večer). Glyptíny majú nízke riziko hypoglykémie a vyliečia sa dokonca aj u pacientov s ťažkým zlyhaním obličiek.

Informácie uvedené v materiáli nie sú lekárskymi konzultáciami a nemôžu nahradiť návštevu lekára.

Inhibítory DPP-4: porovnávacia analýza liekov na liečbu diabetu typu 2

Rôzne inhibítory DPP-4 sa líšia svojim metabolizmom (saxagliptín a vildagliptín sa metabolizujú v pečeni a sitagliptín nie je), podľa metódy eliminácie a dávky

Prvý inhibítor dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) sitagliptín bol schválený v roku 2006 ako liek na liečbu cukrovky spolu so zmenami životného štýlu. Kombinovaný produkt sitagliptín a glukofagus bol schválený FDA v roku 2007. Druhý inhibítor DPP-4, saxagliptín, bol schválený v USA ako monoterapia, ako aj v kombinácii s metformínom, sulfonylmočovinou alebo tiazolidíndiónom. Použitie inhibítora DPP-4 vildagliptín bolo schválené v Európe a Latinskej Amerike aj v kombinácii s metformínom, sulfonylmočovinou alebo tiazolidíndiónom. K dispozícii sú tiež ďalšie dva inhibítory DPP-4 (linagliptín a alogliptín).

V tomto prehľade sa budú brať do úvahy len prvé tri lieky (sitagliptín, saxagliptín a vildagliptín). Obchodné názvy týchto liekov: Sitagliptin - Januvia, Sakagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Rôzne inhibítory DPP-4 sa líšia svojim metabolizmom (saxagliptín a vildagliptín sa metabolizujú v pečeni a sitagliptín nie je), v spôsobe eliminácie a dávky. Sú podobné, ale ich účinnosť pri znižovaní hladiny glukózy (HbA 1c), bezpečnostný profil a tolerancia pacienta je vynikajúca.

Ako inhibítory DPP-4 znižujú hladiny glukózy v krvi? Porovnávacia analýza

Účinok inhibítorov DPP-4 na hladiny HbA 1c v krvi ako monoterapia alebo v kombinácii s inými perorálnymi hypoglykemickými látkami bol testovaný v niekoľkých štúdiách trvajúcich 12-52 týždňov. Výsledky týchto dôležitých štúdií boli preskúmané v Davidson JA Pokroky v diabete: agonisty receptora GLP-1 a inhibítory DPP-4 Čisté Clin J Med 2009, 76 (dodatok 5): S28 - S38pmid: 19952301) a bude tu zhrnuté.

Liečba sitagliptínom ukázala priemerný pokles HbA 1c o 0,65% po 12 týždňoch liečby, 0,84% po 18 týždňoch liečby, 0,85% po 24 týždňoch liečby, 1,0% po 30 týždňoch liečby a 0,67 % po 52 týždňoch liečby.

Liečba saxagliptínom ukázala priemerný pokles HbA1c 0,43-1,17%.

Liečba vildagliptínom ukázala priemerný pokles hladiny HbA 1c o 1,4% po 24 týždňoch ako monoterapia v podskupine pacientov bez predchádzajúcej perorálnej liečby a po krátkom čase od diagnózy diabetes mellitus.

1. Metaanalýza, ktorá zahŕňala informácie o liečbe diabetu mellitu typu 2 so sitagliptínom a vildagliptínom dlhšie ako 12 týždňov, v porovnaní s placebom a inými perorálnymi antidiabetikami (Amori RE, Lau J, Pittas AG). systematický prehľad a metaanalýza, JAMA 2007, 298: 194-206pmid: 17622601) ukázali zníženie HbA1c o 0,74%. Výsledky vlastností inhibítorov DPP-4 znižujúcich cukor boli iba mierne menej účinné ako sulfonylmočoviny a rovnako účinné ako metformín a tiazolidíndióny pri znižovaní hladín glukózy v krvi.
2. V štúdiách s kombinovanou liečbou s inhibítormi DPP-4 a metformínom v jednej tablete boli výsledky ešte lepšie z dvoch možných dôvodov: Metformín má prvý účinok na zvýšenie regulácie glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a preto Liečivo zvyšuje inkretinový účinok inhibítorov DPP-4. Druhým možným vysvetlením zlepšených výsledkov pri používaní kombinovaného liečiva je zlepšenie súladu pacienta s liečebným režimom (s použitím jedného orálneho lieku namiesto dvoch).
3. K dnešnému dňu neexistujú žiadne publikácie o dlhodobej kombinovanej terapii s týmito liekmi a inzulínovými injekciami.

Inhibítorov DPP-4 a telesnej hmotnosti pacienta

Štúdie o účinku inhibítorov DPP-4 na telesnú hmotnosť pacienta ukázali rôzne výsledky. Predpokladá sa, že lieky v tejto skupine majú neutrálny vplyv na telesnú hmotnosť. Štúdie na liečbu sitagliptínu preukázali variabilitu medzi 1,5 kg straty hmotnosti počas 52 týždňov liečby a až 1,8 kg prírastku hmotnosti počas 24 týždňov liečby. Štúdie o liečbe vildagliptínom preukázali variabilitu medzi hmotnosťou 1,8 kg a stratou hmotnosti o 1,3 kg počas 24 týždňov liečby. Podobné štúdie týkajúce sa saxagliptínu preukázali variabilitu medzi hmotnosťou 1,8 kg a stratou hmotnosti o 0,7 kg počas 24 týždňov liečby. V metaanalýze 13 štúdií týkajúcich sa liečby všetkých troch inhibítorov DPP-4 bol účinok tejto skupiny liečiv vo vzťahu k telesnej hmotnosti neutrálny.

Bezpečnosť používania inhibítorov DPP-4

Nežiaduce účinky s sitagliptínom

V kontrolovaných klinických štúdiách s monoterapiou a kombinovanou terapiou so sitagliptínom bol celkový výskyt nežiaducich reakcií u pacientov liečených sitagliptínom podobný ako v skupine s placebom. Prerušenie liečby v dôsledku nežiaducich reakcií bolo podobné ako u placeba. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli nazofaryngitída, infekcie horných dýchacích ciest a bolesť hlavy.

Počas sledovania po uvedení lieku na trh bola od októbra 2006 do februára 2009 diagnostikovaná akútna pankreatitída u 88 pacientov užívajúcich sitagliptín alebo metformín + sitagliptín. U 19 zo 88 ľudí (21%) boli prípady pankreatitídy pozorované počas 30 dní od liečby sitagliptínom alebo metformínom + sitagliptínom. Hospitalizácia si vyžiadala 58 (66%) pacientov. Po ukončení liečby sitagliptínom bolo 47 z 88 prípadov (53%) pankreatitídy vyliečených. Príčinné súvislosti medzi sitagliptínom a pankreatitídou neboli stanovené. Samotný diabetes je rizikovým faktorom pankreatitídy. Ďalšie rizikové faktory, ako je hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia a obezita, boli prítomné v 51% prípadov.

Počas postmarketingových pozorovaní boli hlásené závažné alergické reakcie vrátane anafylaktoidných reakcií, angioedému a dermatologických reakcií (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm). Tieto reakcie sa spravidla vyskytli 3 mesiace po začiatku liečby sitagliptínom a niektoré sa zaznamenali už po prvej dávke.

Nežiaduce účinky s sitagliptínom

Medzi účastníkmi klinických štúdií, ktorí užívali 2,5 mg alebo 5 mg saxagliptínu denne, jeden liek alebo v kombinácii s metformínom, tiazolidíndiónom alebo glibenklamidom, 1,5% zaznamenala precitlivenosť, urtikáriu a opuch tváre (angioedém) v porovnaní s 0, 4% v skupine s placebom. Saxagliptín môže spôsobiť lymfopéniu. V porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo, priemerný pokles absolútneho počtu lymfocytov bol 100 buniek / μl medzi pacientmi užívajúcimi 5 mg saxagliptínu denne. Počet lymfocytov ≤750 buniek / μl bol pozorovaný u 0,5% pacientov, ktorí dostávali 2,4 mg saxagliptínu; u 1,5% pacientov, ktorí dostávali 5 mg saxagliptínu a u 0,4% pacientov, ktorí dostávali placebo.

Nežiaduce účinky liečby vildagliptínom

Hlavné nežiaduce reakcie u ľudí užívajúcich vildagliptín: hypoglykémia, kašeľ a periférny edém. Vo všeobecnej analýze viac ako 8 000 pacientov boli pečeňové enzýmy (aspartátaminotransferáza a alanínaminotransferáza) viac ako trojnásobkom hornej hranice normy u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu raz denne (0,86%) v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali 50 mg vildagliptínu raz denne (0,21%) alebo 50 mg vildagliptínu 2-krát denne (0,34%). Frekvencia placeba v tejto analýze bola 0,4%.

Kardiovaskulárne účinky zahŕňajú hypertenziu (1,1 - 5,7%) a periférny edém (3,8 - 5,9%). Bolesť hlavy a závrat sa zaznamenali (1,9 - 12,9%). Bola hlásená nazofaryngitída a infekcie horných dýchacích ciest, podobne ako sitagliptín.

V metaanalýze klinických štúdií týkajúcich sa liečby sitagliptínom a vildagliptínom nedošlo k zvýšeniu výskytu hypoglykémie v porovnaní s kontrolnou skupinou. V skupine liečenej sulfonylmočovinou sa pozoroval zvýšený výskyt hypoglykémie. Pokiaľ ide o výskyt ďalších závažných vedľajších účinkov, tieto štúdie nepreukázali zvýšenú incidenciu v skupine liečených inhibítorom DPP-4 v porovnaní s kontrolnou skupinou. V skupine pacientov liečených analógmi GLP 1 došlo k mierne zvýšenej incidencii hypoglykémie v porovnaní s kontrolnou skupinou. Zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií sa v žiadnom z troch liekov inhibítorov DPP-4 nepozorovalo.

Inhibítory DPP-4 a srdce

V posledných rokoch bolo zverejnených niekoľko štúdií o ochrannom účinku srdcových inkretinov (najmä analógov GLP-1), ako aj o prospešných účinkoch inhibítorov DPP-4. V štúdiách uskutočnených na myšiach, ktoré nemajú receptory DPP-4, ktoré užívali sitagliptín, výskumníci diagnostikovali akútny infarkt myokardu. U týchto myší sa ukázala up-regulácia kardioprotektívnych génov a ich proteínových produktov. V ďalšej štúdii na myšiach sa ukázalo, že liečba sitagliptínom môže znížiť oblasť infarktu; Ochranný účinok sitagliptínu bol závislý od proteínkinázy.

U diabetikov, ktorí tiež trpia koronárnou srdcovou chorobou, sa ukázalo, že liečba sitagliptínom zlepšila srdcovú funkciu a perfúziu koronárnej artérie. Frederich a kol., Publikoval retrospektívnu štúdiu o účinku liečby saxagliptínom na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu. V tejto štúdii sa nezaznamenalo zvýšené riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Vzhľadom na rizikové faktory koronárnej choroby srdca môžu inhibítory DPP-4 prispieť k zníženiu krvného tlaku. Mistry a kol., Ukázalo sa, že sitagliptín produkoval malé, ale štatisticky významné zníženie o 2-3 mm Hg. systolický a 1,6 až 1,8 mm Hg diastolický krvný tlak je akútny (1 deň) a v rovnovážnom stave (deň 5) u nediabetických pacientov s miernou až stredne ťažkou hypertenziou.

Zistilo sa tiež, že inhibitory DPP-4 ovplyvňujú hladiny postprandiálnych lipidov. Matikainen a ďalší ukázali, že liečba vildagliptínom po dobu 4 týždňov zlepšuje postprandiálne plazmatické triglyceridy a metabolizmus lipoproteínov bohatých na triglyceridy obsahujúcich apolipoproteín B-48 po užití potravín s vysokým obsahom tukov u pacientov s diabetom 2. typu.

Boschmann a spol. Navrhli, že inhibícia DPP-4 zvyšuje mobilizáciu postprandiálneho lipidu a oxidáciu, keď je sympatický systém aktivovaný, a nie kvôli priamemu účinku na metabolický stav. Ďalší vedci hodnotili syntézu a sekréciu postprandiálnych lipidov u zvierat. Zistili, že inhibícia DPP-4 alebo farmakologické zvýšenie signalizácie receptora GLP-1 (GLP-1R) znižuje črevnú sekréciu triglyceridov, cholesterolu a apolipoproteínu B-48. Okrem toho je endogénna signalizácia GLP-1R nevyhnutná na kontrolu biosyntézy a sekrécie intestinálnych lipoproteínov.

Tieto štúdie a iné podobné štúdie vykonané lekármi dávajú nádej, že inhibítory DPP-4 ako skupina liekov budú mať priaznivý účinok nielen na hladinu glukózy v krvi, ale aj na fungovanie srdca a koronárnych artérií.

Porovnanie analógov GLP-1 a inhibítorov DPP-4

V štúdii porovnávajúcej krátkodobú 2-týždňovú liečbu s exenatidom oproti sitagliptínu boli výsledky po liečbe exenatidom lepšie. Merali ich niekoľko parametrov: pokles postprandiálnej glukózy, zvýšenie hladín inzulínu, zníženie hladín glukagónu a zníženie príjmu kalórií. Pratley a ďalší uverejnili prvú dlhodobú prospektívnu štúdiu: porovnanie liečby liraglutidom s sitagliptínom u pacientov s diabetom 2. typu, ktorí užívali metformín 1 500 mg / deň s meraním hladiny HbA 1c (7,5 - 10%). Výsledky tejto štúdie ukázali pokles o 1,5% v HbA, ktorí dostávali 1,8 mg denne liraglutid, 1,23% pri 1,2 mg denne liečby liraglutid, 0,9% pre denné ošetrenie 100 mg sitagliptínu. 3,38 kg zníženie telesnej hmotnosti bolo pozorované u pacientov liečených 1,8 mg liraglutidu, 2,86 kg zníženie hmotnosti bolo pozorované u pacientov liečených 1,2 mg liraglutidu, bol pozorovaný pokles 0.96 kg hmotnosti u pacientov liečených 100 mg sitagliptínu. Okrem toho u pacientov liečených liraglutidom došlo k zníženiu obvodu pása, ale nedošlo k výraznému poklesu pomeru pásu k bokom. Tri liečebné skupiny preukázali pokles systolického a diastolického krvného tlaku, ale len v skupine liečenej Liraglutidom sa pozorovalo zvýšenie srdcovej frekvencie. V skupine liečenej liraglutidom došlo v porovnaní so skupinou liečených sitagliptínom (5%) k zvýšeniu výskytu malých vedľajších účinkov, ako je nauzea a vracanie (21-27%). Zníženie hypoglykémie bolo podobné (5%) vo všetkých liečebných skupinách.

Liečba diabetikov s liekmi z rodiny inzulínov je jedným z hlavných a centrálnych liečebných prostriedkov, ktoré má klinický lekár dnes k dispozícii. Táto liečba je rovnako účinná ako u iných známych perorálnych antidiabetík a je bezpečnejšia ako sulfonylmočoviny (v porovnaní s výskytom hypoglykemických príhod). Inhibítory DPP-4 sa môžu používať ako monoterapia, ako aj kombinovaná terapia metformínom. Pri posudzovaní lieku, ktorý si vyberie medzi analógmi GLP-1 a inhibítormi DPP-4, má lekár zvážiť také parametre, ako je vek pacienta, čas od počiatočnej diagnózy cukrovky, telesnej hmotnosti, súladu a dostupnosti finančných prostriedkov.

Odporúča sa používať inhibítory DPP-4 u starších pacientov kvôli ich obmedzenému účinku na zníženie hladiny glukózy v krvi a neutrálnemu účinku na príjem kalórií a následne menej negatívneho účinku na svaly a celkovú hmotnosť bielkovín. U mladých pacientov s diagnózou diabetes mellitus 2. typu, abdominálnej obezity a metabolických porúch by sa mala zvážiť možnosť liečenia analógov GLP-1, ktoré majú priaznivý vplyv na úbytok hmotnosti a zlepšenie metabolického profilu. Okrem toho inhibítory DPP-4 (v nízkych dávkach) sú bezpečné na liečbu pacientov so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou, zatiaľ čo analógy GLP-1 sú u týchto pacientov kontraindikované.

Ongliza ™ (saxagliptín) - inhibítor dipeptidyl peptidázy-4: "inkretínový účinok" a klinické použitie

V posledných desaťročiach sa dosiahol významný pokrok v štúdiu patogenézy diabetes mellitus (DM) a odhalilo sa mnoho jemných patofyziologických mechanizmov, ktoré sú základom vývoja tejto choroby. Dnes je všeobecne akceptované, že diabetes typu 2 je spôsobený jednak znížením senzitivity na inzulín v periférnych tkanivách (rezistencia na inzulín), jednak znížením sekrécie inzulínu. V súlade s tým, že väčšina existujúcich perorálnymi antidiabetikami mať vplyv na jednej z týchto patogenetických odkazov: buď ako insulinosensitayzery, zvyšujú citlivosť tkanív na inzulín endogénne, alebo ako deriváty sulfonylmočoviny, stimulujú sekréciu inzulínu z pankreatických B-buniek. Niektoré lieky majú odlišný mechanizmus účinku - zníženie absorpcie glukózy v tenkom čreve.

Vzhľadom na to, že v súčasnej spoločnosti sa bohužiaľ neustále zvyšuje počet ľudí trpiacich na diabetes 2. typu, čoraz dôležitejšie je zvyšovanie účinnosti liečby tejto choroby a jej komplikácií. Veľkým záujmom je vývoj antidiabetík založených na úplne nových princípoch konania. Najdôležitejšou požiadavkou pre takéto lieky spolu s vysokou terapeutickou účinnosťou je zlepšenie profilu bezpečnosti, rovnako ako schopnosť vyvíjať priaznivý účinok na sprievodné faktory prispievajúce k ďalšiemu vývoju diabetes mellitus a vývoju jeho komplikácií.

To sa týka takýchto médií novú triedu perorálnymi antidiabetikami - tzv inhibítorov dipeptidyl peptidázy typu 4 (DPP-4), ktorých tvorba značne priblížili vedcov a lekárom k možnosti obnovenia funkcie poruchou ostrovčeka. Mechanizmus účinku týchto liekov je spojený s inhibíciou enzýmu DPP-4, ktorý rozkladá inkretíny - prírodné faktory, ktoré prispievajú k vylučovaniu inzulínu ako odpoveď na príjem potravy a regulujú hladinu glykémie na prázdny žalúdok a postprandiálne. Podmienky vyskytujúce sa u diabetes typu 2, zníženie tvorby inzulínu v kombinácii s odporom periférnych tkanív proti pôsobeniu predĺženiu aktivitu inkretínov prostredníctvom DPP-4 inhibítorov poskytuje inzulín len v reakcii na príjem potravy, c s potlačením separačné "kontrinsulinovyh" hormón - glukagón, Tento účinok inhibítorov DPP-4 môže pomôcť napraviť poruchu sekrécie inzulínu, ktorá je charakteristická pre diabetes typu 2 v reakcii na príjem potravy, t.j. dosiahnutie fyziologického profilu sekrécie inzulínu u pacientov. Inhibítory DPP-4, ktorý sa používa ako monoterapia alebo v kombinácii s inými liekmi proti cukrovke prispieť k zlepšeniu vlastností metabolizmu sacharidov, ale k tomu dôjde bez zvýšenia telesnej hmotnosti pacienta (ako v kombinácii s derivátmi sulfonylmočoviny alebo glitazóny) a bez zvýšenia rizika hypoglykémie (ako v kombinácie so sulfonylmočovinami).

1. Čo sú inkretin a "inkretinový efekt"?

Inkretíny sú peptidy, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu závislé od glukózy a nedávno prilákali značný záujem vďaka ich antidiabetickému účinku. Okrem stimulácie sekrécie inzulínu posilňujú všetky štádiá inzulínovej biosyntézy a spájajú sa so zlepšovaním funkcie b-buniek. Predklinické štúdie ukázali, že chránia b-bunky, zvyšujú diferenciáciu a proliferáciu a znižujú apoptózu; na zvieracích modeloch sa vytvorilo spojenie so zvýšením hmotnosti b-buniek [18].

Najaktívnejšími intaktínmi sú glukagón-podobný peptid-1 (GLP-1) a glukózovo závislé insulinotropné polypeptidy (HIP). GLP-1 je endokrinné hormón, ktorý okrem stimuláciu sekrécie inzulínu, znižuje sekréciu glukagónu, a tým inhibuje endogénnu produkciu glukózy, znížiť výkyvy v postprandiálnej hladiny glukózy v krvi. Okrem toho pod vplyvom GLP-1 sa znižuje chuť do jedla, čo vedie k menšiemu príjmu potravy a zníženiu hmotnosti; akcelerácia chyby v gastrointestinálnom trakte môže byť pozorovaný aj pozitívny účinok na kardiovaskulárny systém [1, 31]. Zatiaľ čo účinok na b-bunky je spoločný pre oba incretíny, ISU neinhibuje sekréciu glukagónu a neovplyvňuje vyprázdňovanie žalúdka a príjem potravy [18]. ISU však môže zohrávať úlohu pri regulácii metabolizmu lipidov [8].

Štúdia o inkretinoch sa začala v minulom storočí. V roku 1902 Baylis a Starling opísali faktor, ktorý sa produkuje v tenkom čreve a stimuluje sekréciu pankreasu; termín "inkretin" sa prvýkrát objavil v roku 1932. ISU - prvý ľudský inkretin - bol izolovaný v roku 1973; v roku 1987 otvoril ľudský GLP-1.

V roku 1964 bol prvýkrát opísaný "inkretinový účinok" v experimente, keď odpoveď z sekrécie inzulínu bola výraznejšia pri perorálnom podávaní glukózy ako pri intravenóznom podaní [15, 35]. "Inkretínový účinok" vedie k zvýšenej sekrécii inzulínu závislej od glukózy pankreatickými b-bunkami. Podľa M. Nauck a kol., Približne 60% inzulínu vylučovaného ako reakcia na jedlo je dôsledkom tohto účinku [30, 32]. V roku 1986 bolo zistené zníženie účinku inkretínu v DM typu 2 [31].

GLP-1 existuje ako dve biologicky aktívne peptidové formy odvodené od prekurzorového peptidového proglukagónu (preproglukagon). Izoforma obsahujúca 30 aminokyselinových zvyškov, GLP-1 (7-36) -amid, tvorí asi 80% GLP-1 nájdených v krvnom obehu [7, 12], čo je hlavná aktívna peptidová forma tohto inkretínu.

V roku 1995 sa ukázalo, že za fyziologických podmienok sú cirkulujúce GLP-1 a HIP štiepené enzýmom DPP-4. Tento enzým odstraňuje dva aminokyselinové zvyšky z N-terminálneho konca intaktných biologicky aktívnych foriem inkretínov, čo vedie k tvorbe skrátených hormonálnych fragmentov takmer úplne bez hormonálnej aktivity. Tieto údaje tvorili základ pre myšlienku, že tvorba inhibítorov enzýmu DPP-4 môže byť účinným prostriedkom fyziologickej glykemickej kontroly udržiavaním účinkov peptidov podobných glukagónu.

Rodina DPP-4 - to podrodiny polyolovej oligopeptidases vrátane enzýmu 4: DPP-4, fibroblastov aktivačný proteín, DPP-8 a DPP-9 a dva proteínu bez enzymatickej aktivity: DPP-4-podobný proteín DPP-6 a-10. DPP-4 je najrozšírenejší enzým tejto skupiny, prezentovaný ako peptidáza viazaná na membráne bunky a v rozpustnej forme cirkulujúca v krvnej plazme. U ľudí je DPP-4 exprimovaný v epiteliálnych bunkách, endotelových kapilárach a lymfocytoch. Zahŕňa to expresiu v gastrointestinálnom trakte, žlčových kanáloch, exokrinných bunkách pankreasu, obličiek, týmusu, lymfatických kanáloch, močového mechúra, príušných a prsných žliaz, pečene, sleziny, pľúc, mozgu. DPP-4 pozostáva zo 766 aminokyselinových zvyškov a z dvoch domén: N-koncová b-vrtuľová doména a C-terminálna doména a- / b-hydrolázy. DPP-4 je katalyticky aktívny ako dimér a prístup do aktívneho centra sa dosiahne otvorením medzery medzi b-vrtule a doménou hydrolázy. Substráty DPP-4 sú rôzne neuropeptidy, hormóny a chemokíny. GLP-1 a HIP - endogénne fyziologické substráty DPP-4, ktorých koncentrácia v obehu in vivo priamo súvisí s aktivitou DPP-4 [26].

Fyziologické účinky inkretínov sa dosahujú väzbou na špecifické receptory, ktoré sa nachádzajú v mnohých orgánoch, vrátane pankreasu a mozgu [11]. V krvnom riečisku sa polčas GLP-1 pohybuje od 60 do 90 sekúnd v dôsledku jeho rýchlej deštrukcie enzýmom DPP-4 s tvorbou metabolitov, ktoré môžu pôsobiť ako antagonisty receptorov GLP-1 [28].

Inkretíny sa uvoľňujú do krvného obehu z intestinálnych buniek počas celého dňa, ich hladiny sa zvyšujú v závislosti od príjmu potravy. HIP je sekretovaná intestinálnymi K-bunkami a GLP-1 - L-bunkami a po požití HIP cirkuluje v krvi v koncentráciách 10-krát vyšších ako koncentrácia GLP-1. Oba inzulíny majú podobné inzulínotropné účinky pri koncentráciách glukózy až do 108 mg / dl (6,0 mmol / l), ale s hladinou glukózy nad 140 mg / dl (7,8 mmol / l) má HIP malý účinok na sekréciu inzulínu [22], Na rozdiel od GLP-1 GUI neuloží sekréciu glukagónu. Keďže stupeň vplyvu GLP-1 na sekréciu inzulínu závisí od koncentrácie glukózy v plazme, pretože hladina glykémie sa blíži normálnym hodnotám, stimulácia sekrécie inzulínu GLP-1 klesá.

Inzulinotropný účinok GPP-1

Funkčný vzťah v rámci hormonálnej regulácie "črevo - pankreas" sa nazýva entero-ostrovná os. Rozsiahle experimentálne štúdie enteroizolárnej osi sa uskutočnili v normálnych podmienkach av takých patofyziologických podmienkach ako je obezita a diabetes typu 2, v ktorých sa ukázalo, že inkretíny spôsobujú zvýšenie sekrécie inzulínu ako pri normálnych hladinách glukózy, ale aj pri hyperglykémii.

Inzulotropické účinky GLP-1 boli podrobne študované v štúdiách na zvieratách. Preto u myší so zníženou glukózovou toleranciou GLP-1 zvyšuje schopnosť b-buniek reagovať na hyperglykémiu [16]. Podobne, keď sa GLP-1 spracováva v izolovaných b-bunkách pankreatických potkanov, bunky sa stávajú citlivými na glukózu a reagujú na sekréciu inzulínu [23]. Infúzia antagonistov GLP-1 u paviánov a hlodavcov mala za následok zvýšenie koncentrácie glukózy v plazme na prázdny žalúdok a zníženie koncentrácie inzulínu po perorálnom podaní glukózy [4]. Posledné pozorovanie naznačuje, že výsledkom porušenia účinku GLP-1 je zníženie sekrécie inzulínu a zvýšenie glykémie. Navyše okrem stimulujúceho účinku na sekréciu inzulínu GLP-1 tiež stimuluje biosyntézu inzulínu bunkovými líniami ostrovčekov in vitro [4, 13].

Regulácia hladín nalačno a glukózy po jedle

Glykémia je určená rýchlosťou prijatia a rýchlosťou eliminácie glukózy z krvného obehu. V podstate sa koncentrácia glukózy nalačno udržiava v normálnom rozmedzí (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmol / l) udržiavaním rovnováhy medzi rýchlosťou produkcie glukózy v pečeni a rýchlosťou príjmu glukózy periférnymi tkanivami.

V reakcii na zníženie koncentrácie glukózy v plazme, ku ktorému dochádza počas pôstu, sa glukagón syntetizuje pankreatickými a-bunkami. To pomáha zvýšiť tok glukózy do krvi (glukóza sa tvorí v pečeni glukoneogenézou a glykogenolýzou), ktorá udržuje koncentráciu glukózy v krvnej plazme v úzkom fyziologickom rozmedzí.

Sekrecia GLP-1 začína po jedle v reakcii na neurohumorálne signály a prítomnosť potravy v čreve. Jedenie zvyšuje koncentráciu glukózy v krvi, ktorá spolu so sekréciou GLP-1 a HIP stimuluje b-bunky, ktoré sú zodpovedné za súčasnú sekréciu dvoch peptidových hormónov, ktoré regulujú glukózu, inzulín a amylín. GLP-1 spôsobuje sekréciu inzulínu závislej od glukózy. Inzulín reguluje postprandiálne hladiny glukózy stimuláciou absorpcie glukózy v tkanivách citlivých na inzulín (pečeň, svalstvo, tukové tkanivo) a tak zabezpečuje vylučovanie glukózy. Okrem toho sekrécia inzulínu potláča sekréciu glukagónu, čo vedie k zníženiu pomeru inzulínu / glukagónu a zníženiu produkcie glukózy v pečeni.

GLP-1 teda prispieva k udržaniu glukózovej homeostázy a pôsobí ako regulátor príjmu potravy a udržiava b-bunky v zdravom stave. Inzulinotropný účinok GLP-1 oslabuje, keď hladina glukózy klesá a približuje sa k jej normálnym hodnotám, čím sa znižuje pravdepodobnosť hypoglykémie [17].

Potlačenie sekrécie glukagónu

GLP-1 potláča sekréciu glukagónu pankreatickými a-bunkami v závislosti od hladiny glukózy. Tento účinok GLP, ktorý potláča sekréciu glukagónu, vedie k zníženiu produkcie glukózy v pečeni. Po požití sekrécia GLP-1 zvyšuje sekréciu inzulínu a potláča sekréciu glukagónu pankreasom, čím účinne zvyšuje potlačenie sekrécie glukagónu inzulínom. Kombinácia účinkov GLP-1 spolu so sekréciou inzulínu stimulovanou živinami reguluje postprandiálne hladiny glukózy v plazme. Koncentrácia glukózy v plazme nalačno je určená rovnováhou medzi príjmom glukózy indukovaným glukagónom a jeho elimináciou stimulovanou inzulínom. Vzťah medzi glukagónom a sekréciou inzulínu významne prispieva k udržaniu glukózovej homeostázy v tele.

Regulácia vyprázdňovania žalúdka

Jednou z dôležitých funkcií GLP-1 je vplyv na rýchlosť vyprázdňovania žalúdka, čo ovplyvňuje fluktuácie postprandiálnej glukózy [41]. Predpokladá sa, že regulácia vyprázdňovania žalúdka pod pôsobením GLP-1 sa uskutočňuje väzbou GLP-1 na receptory GLP-1 v mozgu, čo vedie k parasympatickej stimulácii vetvami nervu vagus (n.vagus) a regulácii procesu vyprázdňovania žalúdka.

Navyše GLP-1 znižuje množstvo kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a tým zabezpečuje jeho adekvátne množstvo v reakcii na príjem pevných potravinových zložiek. GLP-1 teda prispieva k regulácii trávenia obsahu žalúdka a znižuje objem vnútorného lumenu žalúdka [39]. Celkovým výsledkom je obmedzenie fluktuácií postprandiálnej glukózy reguláciou rýchlosti, ktorou živiny vstupujú do tenkého čreva.

Znížený príjem potravy a telesná hmotnosť

GLP-1 zohráva určitú úlohu v centrálnej regulácii príjmu potravy.

Použitím rôznych zvieracích modelov sa ukázalo, že GLP-1 receptory nachádzajúce sa v rôznych častiach centrálneho nervového systému, vrátane hypotalamu a oblasti postrema, sa podieľajú na procese regulácie príjmu potravy.

Je dôležité zdôrazniť, že pre hypotalamické jadro a oblasť postrema nie je žiadna hematoencefalická bariéra, ktorá umožňuje GLP-1 dosiahnuť tieto oblasti z obehového lôžka. Štúdie ukázali, že zavedenie GLP-1 priamo do komôr mozgu hlodavcov vedie k zníženiu príjmu potravy závislým od dávky. Intraventrikulárne podávanie antagonistov GLP-1 naopak zvyšuje príjem potravy, čo vedie k zvýšeniu telesnej hmotnosti [40].

Proliferácia a neogenéza b-buniek pankreasu

Zaujímavým faktom je, že GLP-1 sa zúčastňuje na udržiavaní b-buniek pankreasu v zdravom stave. Teda podávanie GLP-1 zdravým potkanom a myšiam, rovnako ako starým potkanom tolerantným na glukózu, viedlo k zvýšenému proliferácii a zvýšeniu počtu b-buniek v pankrease [33]. Pri zvieracích modeloch sa ukázalo, že okrem stimulácie proliferácie b-buniek u zvierat stimuluje GLP-1 aj tvorbu funkčne aktívnych b-buniek z nediferencovaných pankreatických progenitorových buniek [19].

Mechanizmus účinku HIP na b-bunky pankreasu bol študovaný na rôznych modeloch (v izolovaných b-bunkách, v perfúzovanej pankrease, u intaktných laboratórnych zvierat). Ďalšie štúdie sa uskutočňujú za použitia klonovaných receptorov na identifikáciu aktívneho miesta molekuly HIP a mechanizmov bunkovej aktivácie v normálnych a patologických podmienkach. Bol teda identifikovaný iný mechanizmus, pomocou ktorého sa HIP môže podieľať na regulácii diferenciácie a mitogenézy buniek ostrovčekov. Spolu s dobre známym faktom porušenia sekrécie inzulínu pri obezite a cukrovke typu 2 sa tiež zistilo zníženie expresie receptorov HIP v bunkách pankreasu a zodpovedajúce potlačenie inkretínového signálu. Táto skutočnosť vysvetľuje pokles citlivosti na inkretín pri diabetes mellitus 2. typu [32].

Dostupné údaje o hlavných vlastnostiach hormonových inkretinov GLP-1 a HIP teda naznačujú dôležitú úlohu týchto hormónov vylučovaných intestinálnymi bunkami v reakcii na príjem potravy. Ich vplyv sa uskutočňuje čiastočne ovplyvňovaním pomeru dvoch kľúčových hormónov produkovaných bunkami ostrovčekov pankreasu, inzulínu a glukagónu, ako aj reguláciou príjmu potravy, podporou chmý, proliferujúcich a diferenciovaných b-buniek. Tieto kumulatívne účinky, zamerané na udržanie rovnováhy medzi procesmi tvorby a spotreby glukózy bunkami, zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri regulácii glukózovej homeostázy v tele.

2. Lieky, ktoré zvyšujú účinok inkretínu a ich použitie pri diabetes mellitus 2. typu

Mechanizmus účinku inhibítorov DPP-4

Pri cukrovke typu 2 je účinok inkretínu narušený, ale exogénne podávaný GLP-1 môže normalizovať koncentrácie ako na prázdny žalúdok, tak po jedle [1-3, 32]. Bolo preukázané, že GLP-1 s dlhodobým subkutánnym podaním pacientom s diabetom typu 2 (po dobu 6 týždňov) zlepšilo funkciu b-buniek, znížil glukózu a glykozylovaný hemoglobín (HbA1c), zvýšil periférnu citlivosť na inzulín; okrem toho bol zaznamenaný pokles telesnej hmotnosti [41].

Obdobie cirkulácie endogénneho alebo exogénneho GLP-1 v krvi, ako už bolo uvedené, je však extrémne krátke kvôli rýchlej inaktivácii inkretínov pôsobením enzýmu dipeptidyl peptidáza-4, ktorý je zodpovedný za počiatočné zrýchlenie rozpadu GLP-1 a ISU [1, 3].

Na zaistenie praktického použitia natívneho GLP-1 ako nového činidla pri liečení diabetu typu 2 sa odporúča zabrániť rýchlemu rozkladu GLP-1 s použitím inhibítorov DPP-4. Skutočnosť tohto prístupu bola preukázaná počas predklinických štúdií inhibítorov DPP-4 s použitím modelov inzulínovej rezistencie, diabetu typu 2, zhoršenej glukózovej tolerancie u zvierat, v ktorej sa ukázalo, že zvýšenie koncentrácie intaktného hormónu inkretínu sprevádza zlepšenie glukózovej tolerancie [ Obrázok 1).

Použitie inhibítorov DPP-4 u pacientov užívajúcich obsahu, ktorý sa dosiahne zvýšením GLP-1, predstavuje skutočne fyziologický spôsob, ako obnoviť zhoršenú sekréciu inzulínu a glukózy pre korekciu zvýšenej glukagónu - kľúčové porúch, ktoré sú charakteristické pre diabetes mellitus.

Okrem toho majú inhibítory DPP-4 v experimente protinádorovú aktivitu, pričom pôsobia stimuláciou produkcie cytokínov a chemokínov na úrovni transkripcie. Súčasne sa v novotvaroch a lymfatických uzlinách v regionálnom odtokovom systéme vytvoria adaptačné a geneticky predurčené varianty imunitnej odpovede, ktoré spôsobujú silný antineoplastický účinok na množstvo nádorových modelov u myší [8, 11].

Incretinové mimetiká

Podľa mechanizmu účinku majú inhibítory DPP-4 veľa spoločné s inou novou skupinou antidiabetických liečiv - tzv. Inknetínových mimetikov. Tieto lieky tiež napodobňujú prirodzené fyziologické mechanizmy na zabezpečenie adekvátnej kontroly glykémie. Prvým liekom v tejto skupine bola lieková baet (Byetta). Účinnou zložkou tohto lieku je exenatid (syntetický exendín-4). Byetta bola schválená Americkým úradom pre potraviny a liečivá (FDA) v apríli 2005.

Exenatid je syntetický analóg proteínu nachádzajúci sa v slinách obrovskej jašterice Gila Monster v juhozápadnej časti USA. Táto látka pomáha plazovi, ktorá sa živí veľmi zriedkavo, ale hojne, aby sa zabránilo náhlemu poklesu koncentrácie glukózy v krvi a aby sa udržala relatívne stabilná hladina.

Ako ukazujú výsledky niekoľkých klinických štúdií, parenterálne podanie exenatidu poskytuje spoľahlivú kontrolu glykémie (zníženie glukózy v krvi, a to ako na prázdny žalúdok a po jedle), dokonca aj u tých pacientov s diabetom typu 2, ktorí majú iné existujúce perorálne antidiabetiká, nestačí účinná, dokonca aj pri maximálnych terapeutických dávkach. Navyše, na pozadí používania lieku je zaznamenaný ďalší priaznivý terapeutický účinok - závislosť na dávke závislá od hmotnosti [10, 20, 25, 36]. Existuje tiež dôvod domnievať sa, že exenatid je priamym stimulátorom neogenézy b-buniek pankreasu [18].

Syntetické injekčné analógy GLP-1 sa vyvíjajú a testujú, čo má v dôsledku niektorých rozdielov v ich štruktúre od prirodzeného GLP-1 dlhší polčas [10].

Pri tvorbe inhibítorov DPP-4 sa použila iná cesta: pôsobením na GLP-1 degradujúcim enzým tieto lieky zvyšujú endogénne hladiny GLP-1 hormónu bez použitia exogénneho podania syntetického inkretínu. Okrem toho sa na rozdiel od exenatidu, ktorý sa podáva parenterálne, vytvárajú inhibítory DPP-4 vo forme pevných orálnych dávkových foriem.

Ongliza (sakagliptín) - nový liek zo skupiny inhibítorov DPP-4

V súčasnosti sa na liečbu diabetu typu 2 schvaľuje niekoľko liekov zo skupiny inhibítorov DPP-4. Merck Sitagliptin bol schválený americkou Úradom pre potraviny a liečivá v októbri 2006 a Európska agentúra pre lieky v marci 2007 a vildagliptín od spoločnosti Novartis bola schválená Európskou agentúrou pre lieky v júli 2007. Značný počet ďalších spoločností vrátane ROSH a NovoNordisk vykonáva predklinické a klinické skúšky potenciálnych inhibítorov DPP-4. V roku 2009 vstúpila na trh liek Ongliz (saxagliptín).

Ongliza (saxagliptín) (BMS-477118, (S) -3-gidroksiadamantilglitsin-L-cis-4,5-metanoprolinni-TRILO) - Nitrilový inhibítor DPP-4 (obrázok 2) so vzorcom C18H27N3O3 molekulárnej a molekulovej hmotnosti 333.4, Je to silný selektívny, reverzibilný kompetitívny inhibítor DPP-4 s inhibičnou konštantou K = 0,6-1,3 nmol / l, čo odráža pomalú schopnosť viazať sa. Podľa farmakokinetických štúdií naznačujú, že inhibícia DPP-4 Onglizoy (saxagliptínu) - dvojstupňový proces zahŕňajúci tvorbu reverzibilné kovalentné komplex "enzým - inhibítor" a disociačnej inhibítora, čo vedie k enzýmu pomaly sa pohybuje medzi aktívnou a neaktívne formou [8].

Ongliza (saxagliptín) sa po perorálnom podaní ľahko vstrebáva. Maximálna hladina Onglise (saxagliptínu) a jeho hlavného metabolitu v krvi sa dosiahne po 2 a 4 hodinách. Súbežne s príjmom lieku má malý vplyv na farmakokinetické parametre lieku Onglyz (saxagliptín). Väzba Onglise (saxagliptínu) a jeho metabolitov na krvné proteíny sa prakticky nepozoruje, preto zmena koncentrácie proteínov v plazme za určitých podmienok (zlyhanie pečene alebo obličiek) neovplyvňuje distribúciu Onglyzu (saxagliptínu).

Úvod Onglazy (saxagliptín) u pacientov s DM typu 2 spôsobujú inhibíciu DPP-4 v priebehu 24 hodín. Po zaťažení glukózy to vedie k zvýšeniu hladiny aktívneho cirkulujúceho inkretínov (vrátane GLP-1 a HIP) o 2-3 krát, v dôsledku čoho dochádza k zvýšeniu koncentrácií inzulínu a C-peptidu ak zníženiu hladiny glukagónu.

Onglise (saxagliptín) sa metabolizuje in vitro za vzniku aktívneho metabolitu (BMS-510849), ktorého aktivita je dvakrát taká nízka ako aktivita materskej molekuly. Táto biotransformácia prebieha za účasti systému cytochrómu P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) v pečeni. Pri hepatálnej insuficiencii sa koncentrácia metabolitu v krvi znižuje (o 7 - 33%). Ongliza (saxagliptín) a jeho primárny metabolit sú silnými inhibítormi aktivity DPP-4 v krvnej plazme myší, potkanov, psov, makakov javanov, makakov rhesus a ľudí in vitro.

Ongliza (saxagliptín) a jeho metabolit sa vylučujú z tela obličkami aj pečeňou. Priemerný renálny klírens lieku Onglize (saxagliptín) (približne 230 ml / min) je vyšší než bežná úroveň filtrácie obličiek (približne 120 ml / min), čo poukazuje na jeho aktívnu vylučovanie obličkami. Približne 22% zavedených značených C14Oglyzov (saxagliptín) bolo zistené vo výkaloch, čiastočne vylúčené z žlče a čiastočne predstavujúce neabsorbovaný východiskový produkt.

Výsledky klinickej štúdie saxagliptínu v kombinácii s inými antidiabetikami.

Kombinovaný režim primárnej liečby lieku Ongliza (saxagliptín) a metformínu bol študovaný v štúdii, ktorá trvala 24 týždňov a zahŕňala 1306 predtým neliečených pacientov so slabo kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu (základná hodnota HbA1c = 9,5%) [24 ]. Pacienti náhodne metformín v monoterapii alebo Onglizoy (saxagliptín) (10 mg) alebo v kombinovanej liečbe Onglizoy (saxagliptín) (5 alebo 10 mg) a metformín (od 500 mg na deň, čo zvyšuje na 2000 mg denne). Kombinovaná liečba je účinnejšia než akoukoľvek formou monoterapie: Obe dávky Onglizy (saxagliptín) v kombinácii s metformínom znížila hladiny HbA1c o 2,5% oproti východiskovej hodnote, zatiaľ čo monoterapia Onglizoy (saxagliptín) - celkom 1,7% a metformín - o 2,0%.

V randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii zahŕňajúcej 743 pacientov s diabetom 2. typu s nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c = 8%) liečených samotným metformínu (1500 mg / deň), je pridanie Onglizy (saxagliptín) ako ďalšie spracovanie (rýchlosťou 24 týždňov v dávke 2,5, 5 alebo 10 mg / deň) znížil hladinu HbA1c o 0,7%; 0,8% a 0,7%.

Na obr. 3 graficky znázorňuje výsledky tejto štúdie ukazujú, že ďalšie pozitívne účinky pridanie Onglizy (saxagliptín) pre liečbu metformínu: zníženie glukózy nalačno (1,33 mmol / l v porovnaní s placebom), a po jedle, ktorá viedla k výraznému poklesu HbA1c; postprandiálne fluktuácie glukózy boli oveľa menej časté. Neboli zistené žiadne štatisticky významné zmeny v telesnej hmotnosti pacientov po ukončení liečby Angliza (saxagliptín), ako aj zvýšenie prejavov hypoglykémie v porovnaní s placebom [9].

V ďalšej 24-týždňovej štúdii zahŕňajúcej 768 pacientov s diabetom 2. typu s nedostatočnou kontrolou s použitím submaximálnych dávok glibenklamidu (HbA1c = 8,4%) po užití glibenklamidu počas 4 týždňov v dávke 7,5 mg u jednej skupiny pacientov navyše bol predpísaný Ongliz (saxagliptín) (2,5 alebo 5,0 mg / deň) a v druhej - dávka glibenklamidu sa zvýšila na maximum (15 mg / deň). Ongliza (saxagliptín) v oboch dávkach zvyšuje účinnosť liečby v porovnaní s zvyšujúcou sa dávkou glibenklamidu: HbA1c znížil o 0,5-0,6% z východiskovej hodnoty, s približne 22% pacientov dosiahlo cieľové úrovne HbA1c (pod 7%) v porovnaní s glibenklamidovou skupinou, v ktorej HbA1c vzrástol o 0,1%. Pridaním Onglise (saxagliptínu), na rozdiel od zvyšovania dávky glibenklamidu, sa zlepšila glykémia nalačno a po jedle a zvýšila sa odpoveď b-buniek na glukózu [37].

52-týždňová štúdia [40], v ktorej sa zúčastnilo 858 dospelých pacientov s diabetom 2. typu, ktorí užívali viac ako 1500 mg metformínu denne a ktorí mali hladinu HbA1c vyššiu ako 6,5 - 10%, ukázalo, že k tejto liečbe bolo pridaných 5 mg / deň Onglizy (saxagliptín) viedla k poklesu HbA1c 0,74%, čo je porovnateľné so znížením HbA1c 0,80% v skupine, ku ktorému sa pridá v monoterapii glipizidu s metformínom v strednej denná dávka 14,7 mg / deň. Rozdiel medzi skupinami bol 0,06% (95% interval spoľahlivosti od -0,05 do 0,16%). Ďalšie liečenie s Ongliza (saxagliptín) sprevádzalo zníženie telesnej hmotnosti v porovnaní s glipizidom (-1,1 kg a + 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Štúdia [20] Onglizu (saxagliptín) bol pridaný na liečbu tiazolidíndiónmi (TZD) v 565 pacientov (HbA1c = 8,3%), s nedostatočne kontrolovanými hyperglykémia monoterapiou stabilných dávok TZD (pioglitazónu - 30 alebo 45 mg, alebo 4 roziglitazon- 8 mg, v priebehu viac ako 12 týždňov). Pridaním 2,5 mg alebo 5 mg / deň lieku Onglise (saxagliptín) po 24 týždňoch došlo k výraznejšiemu zníženiu hladiny HbA1c (-0,7 alebo -0,9%) v porovnaní s placebovou skupinou (-0,3%). Cieľová hladina HbA1c sa dosiahla u 42% pacientov, ktorí dostávali liek Ongliz (saxagliptín) a iba u 26% v kontrolnej skupine. Glykémia na prázdnom žalúdku a postprandiálne (obrázok 4), ako aj index HOMA-2 (hodnotenie funkcie b-buniek) v skupine Onglise (saxagliptín) sa zlepšili, zatiaľ čo v porovnávacej skupine sa nezmenila.

Nedávno boli publikované výsledky prvej paralelnej štúdie [41], v ktorej sa porovnávala účinnosť kombinácie metformínu dvoch inhibítorov DPP-4: Onglise (saxagliptín) a sitagliptínu pri liečbe pacientov s diabetom 2. typu, u ktorých metformín neposkytol adekvátnu kontrolu glykémie. Pacienti s hladinou glykozylovaného hemoglobínu 6,5-10% s konštantnou dávkou metformínu 1500-3000 mg / deň boli náhodne priradení k skupinám, ktoré dostávali okrem metformínu aj 5 mg Onglys (saxagliptín) (n = 403) alebo 100 mg sitagliptínu (n = 398). ) Raz za deň. Po 18 týždňoch liečby bol rozdiel medzi počiatočnou a konečnou hladinou HbA1c u pacientov, ktorí dostávali liek Ongliz (saxagliptín) alebo sitagliptín, -0,52 a -0,62% (medziskupinový rozdiel 0,09%, interval spoľahlivosti 95% - od 0,01 na 0,20%), čo sa považuje za porovnateľnosť výsledkov. Podiel pacientov, ktorí dosiahli terapeutickú glykemickú odpoveď počas liečby (hladina HbA1c ≤ 6,5%) bol blízko u dvoch skupín pacientov, keď dosiahli 26,3% po liečbe Ongliza (saxagliptín) a metformínom a 29,1% s sitagliptínom a metformínom, Oba typy liečby boli pacientmi dobre tolerované, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov bola v oboch skupinách porovnateľná. Prípady hypoglykémie, väčšinou mierne, boli zaznamenané u približne 3% pacientov v každej skupine. Zníženie telesnej hmotnosti v obidvoch skupinách bolo približne 0,4 kg. V skupinách liečených Onglizom (saxagliptínom) alebo sitagliptínom neboli rozdiely vo frekvencii prejavov najčastejších javov, ako sú infekcie močových ciest (5,7 a 5,3%), nazofaryngitída (4,0 a 4,0%), hnačka (2,5 a 2,5%). Štúdia tak preukázala porovnateľné výsledky účinnosti kombinovaného užívania Onglise (saxagliptínu) a sitagliptínu s metformínom z hľadiska zlepšenej kontroly glykémie, bezpečnosti a znášanlivosti liečby. Treba zdôrazniť, že podobný terapeutický účinok sa dosiahol pri dávke 5 mg Onglizu (saxagliptín) a sitagliptínu 100 mg, čo naznačuje nižšie zaťaženie enzýmu a transportných systémov pečene a obličiek počas dlhodobého podávania Onglise (saxagliptínu) v porovnaní so sitagliptínom. Treba poznamenať, že Ongliz (saxagliptín) sa môže predpisovať v konštantnej dávke 5 mg denne u pacientov s miernym až stredne ťažkým zlyhaním pečene.

Ongliza (saxagliptín) je jediný inhibítor DPP-4, ktorý sa môže predpisovať pacientom so stredne ťažkou až ťažkou renálnou insuficienciou v dávke 2,5 mg denne. Neodporúča sa používať iné inhibítory DPP-4, ktoré sa v súčasnosti používajú v rutinnej klinickej praxi.

Bezpečnosť a prenosnosť lieku Onglyz (Sakagliptín)

Dôležitou výhodou antidiabetických látok zo skupiny inhibítorov DPP-4 je dobrý profil bezpečnosti. Podľa klinických štúdií pacient Ongliz (saxagliptín) dobre toleruje. Po užití lieku sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky, čo potvrdzujú výsledky laboratórnych testov po 2 týždňoch užívania Onglise (saxagliptínu) v dávke až 40 mg; použitie lieku tiež neovplyvnilo parametre QT intervalu na elektrokardiograme [5].

Prípady hypoglykémie sú zriedkavé. V štúdiách používajúcich rôzne dávky lieku neboli pozorované žiadne zjavné vedľajšie účinky závislé od dávky. Frekvencia a rozsah nežiaducich účinkov sú podobné ako v kontrolných skupinách (placebo). Najbežnejšie boli: bolesť hlavy, infekcie horných dýchacích ciest a močových orgánov, nazofaryngitída. Žiadny vplyv na počet lymfocytov alebo konkrétne neutrofilov, negatívny vplyv na imunitný systém. Vo výsledkoch iných laboratórnych testov vrátane testovania funkcie pečene neboli zistené žiadne abnormality [38].

Ongliza (saxagliptín) je tiež dobre tolerovaný v rámci kombinovanej liečby. Počas používania Onglises (saxagliptínu) v kombinácii s metformínom, glibenklamidom a TZD neboli zistené žiadne významné rozdiely v porovnaní s kontrolnými skupinami pacientov [21, 24, 37].

hypoglykémie

Pri terapeutických dávkach lieku Onglise (saxagliptín) až do 10 mg v uskutočnených štúdiách nedošlo k zvýšeniu frekvencie hypoglykémie v porovnaní s placebom. V monoterapii sa príznaky hypoglykémie objavili u 6,3% pacientov, ktorí užívali Ongliz (saxagliptín) v malých dávkach (2,5-40,0 mg), oproti 1,5% pacientov v skupine s placebom a 13,6% pacientov užívajúcich vysoké dávky Onglise (saxagliptín) (100 mg) [38].

Pri kombinácii s Onglize (saxagliptínom) a glibenklamidom sa hypoglykémia vyskytla u 14% pacientov, čo je porovnateľné s výsledkami skupiny s titračnou dávkou glibenklamidu (10%) [37]. Nízky výskyt hypoglykémie sa pozoroval pri kombinácii lieku Onglise (saxagliptín) s TZD (4,1 a 2,7% pri dávkach 2,5 a 5,0 mg) v porovnaní s 3,8% pri monoterapii TZD a potvrdil sa len jeden prípad hypoglykémie v skupine Onglizy (sakagliptín) 2,5 mg [21].

Takže vznik nových antidiabetických liekov, ktorých pôsobenie je založené na zvýšení účinku endogénnych inkretínov, otvára nové vyhliadky pri liečení diabetu typu 2. Napriek tomu, že dve triedy týchto liečiv (inhibítory DPP-1 a analógy GLP) patria k chemicky odlišným a štruktúrne nezávislým zlúčeninám, majú podobný mechanizmus účinku, ktorý spočíva v regulácii homeostázy glukózy tým, že ovplyvňuje syntézu inzulínu a glukagónu závislú na glukóze, vplyv na spotrebu potravín a podpory chmýšku, proliferácie a diferenciácie b-buniek pankreasu. Významnou výhodou inhibítorov DPP-4 je možnosť ich použitia vo forme tabliet, na rozdiel od injekčných analógov GLP. Je tiež dôležité, aby inhibítory DPP-4 nespôsobovali významné vedľajšie účinky, nezvyšovali frekvenciu hypoglykémie a nevedú k zvýšeniu telesnej hmotnosti. Inhibítory DPP-4 sú účinné ako v monoterapii, tak aj v kombinácii s derivátmi metformínu, sulfonylmočoviny, TZD. Vo väčšine vykonaných štúdií pridanie inhibítora DPP-4 Anglizy (saxagliptín) poskytlo ďalšie zníženie hladiny glykozylovaného hemoglobínu, porovnateľné s použitím ďalších hypoglykemických látok iných skupín. To platí najmä v prípadoch, keď maximálne možné dávky liekov znižujúcich hladinu glukózy neposkytujú adekvátnu kontrolu glykémie u pacienta. Vedenie nového rozsiahleho výskumu o použití inhibítorov DPP-4 pomôže tejto triede liekov zaujať stabilné miesto v stratégii liečby diabetu 2. typu.