Kanagliflozin

• Dôvody

Kanagliflozin

Obsah

Latinský názov [upraviť]

Farmakologická skupina [upraviť]

Hypoglykemické syntetické a iné prostriedky

Charakteristika látky [upraviť]

Canagliflozín, hypoglykemické perorálne činidlo, je inhibítorom sodno-dependentného kotransportera glukózy typu 2 (SGLT2).

Farmakológia [upraviť]

Farmakologický účinok - hypoglykemický.

Bolo preukázané, že u pacientov s diabetes mellitus dochádza k zvýšenému renálnemu reabsorpcii glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcemu zvýšeniu koncentrácie glukózy. SGLT2, exprimovaný v proximálnom renálnom tubule, je zodpovedný za väčšinu absorpcie glukózy z tubulárneho lumenu.

Canagliflozín je inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2, kanagliflozin posledný filtrovanie znižuje reabsorpciu glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (PPG), čím sa zvyšuje glukózy vylučovanie obličkami, čo vedie k zníženiu koncentrácie glukózy v plazme na inzulínu prostredníctvom mechanizmu, u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Zvýšené vylučovanie glukózy obličkami, inhibíciou SGLT2 vedie tiež k osmotickej diuréze, diuretický účinok vedie k zníženiu SBP; zvýšenie vylučovania glukózy obličkami vedie k strate kalórií a v dôsledku toho k poklesu telesnej hmotnosti.

V klinických štúdiách po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa PPG znížil dávkovo závislým spôsobom a zvýšila sa exkrécia glukózy v obličkách. Počiatočná hodnota PPG bola približne 13 mmol / l, maximálny pokles 24-hodinového priemeru PPG bol pozorovaný pri použití kangliflozínu v dávke 300 mg 1 denne a pohyboval sa v rozmedzí od 4 do 5 mmol / l, čo naznačuje nízke riziko hypoglykémie počas liečby. V priebehu klinickej štúdie s kanagliflozínom v dávkach 100 až 300 mg raz denne u pacientov s diabetes mellitus typu 2 počas 16 dní bol pokles PPG a zvýšenie vylučovania glukózy v obličkách konštantné. Koncentrácia glukózy v krvnej plazme sa v prvý deň použitia znížila v závislosti od dávky, po ktorej nasledovalo trvalé zníženie koncentrácie glukózy v plazme na prázdny žalúdok a po jedle.

Použitie kanagliflozínu raz v dávke 300 mg pred príjmom zmiešaných potravín pacientmi s diabetes mellitus typu 2 spôsobilo oneskorenie absorpcie glukózy v čreve a zníženie postprandiálnej glykémie prostredníctvom obličkových a extrarenálnych mechanizmov.

V klinických štúdiách použitie kanagliflozínu ako monoterapie alebo okrem liečby jedným alebo dvoma perorálnymi hypoglykemickými liekmi viedlo k priemernej zmene glykémie nalačno oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom z -1,2 na -1,9 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávke 100 mg a od -1,9 do -2,4 mmol / l v dávke 300 mg. Tento účinok bol blízko maximálnej hodnoty po prvom dni liečby a pretrvával počas celej periódy liečby.

V klinických štúdiách o použití kanagliflozínu ako monoterapie alebo prídavnej liečby na jedno alebo dve perorálne podávané hypoglykemické činidlá sa postprandiálna glykémia merala po vykonaní testu glukózovej tolerancie so štandardizovanou zmiešanou raňajkou. Použitie kanagliflozínu viedlo k priemernému zníženiu hladiny postprandiálnej glykémie v porovnaní s východiskovou hodnotou vzhľadom na placebo z -1,5 na -2,7 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávke 100 mg a od -2,1 do -3,5 mmol / L - v dávke 300 mg, v súvislosti s poklesom koncentrácie glukózy pred jedlom a poklesom fluktuácií hladiny postprandiálnej glykémie.

Štúdie o použití kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2 naznačujú zlepšenie funkcie beta buniek podľa modelu homeostázy pre funkciu beta buniek (hodnotenie hodnotenia homeostatického modelu% B% HOMA2-% B) a zlepšenie miery sekrécie inzulínu pri vykonávaní testu glukózovej tolerancie pri zmiešanej raňajkách.

Farmakokinetika kanagliflozínu u zdravých dobrovoľníkov je podobná farmakokinetike kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Po jednorazovom podaní kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg zdravými dobrovoľníkmi sa canfliflozín rýchlo vstrebáva,_max v krvnej plazme sa dosiahne za 1-2 hodiny (priemerná hodnota T_max). Plazma C_max a AUC kanagliflozínu sa zvýšila v pomere k dávke s použitím kanaglifosínu v dávkach od 50 do 300 mg. Zdá sa, že konečný t_1/2 predstavovali 10,6 a 13,1 hodiny s použitím kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg. Rovnovážny stav bol dosiahnutý 4-5 dní po začiatku liečby kanagliflozínom v dávke 100 alebo 300 mg 1 denne.

Farmakokinetika kanagliflozínu nezávisí od času, akumulácia v plazme dosiahne po opakovanom podaní 36%.

Priemerná absolútna biologická dostupnosť kanagliflozínu je približne 65%. Jedenie potravín s vysokým obsahom tuku neovplyvňuje farmakokinetiku kanagliflozínu; preto sa kanagliflozín môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Vzhľadom na schopnosť kanagliflozínu znížiť zvýšenie postprandiálnej glykémie v dôsledku spomalenia absorpcie glukózy v čreve sa odporúča užívať kanagliflozín pred prvým jedlom.

Medium V_ss kanaglyflozínu po jednorazovej intravenóznej infúzi u zdravých dobrovoľníkov bolo 119 litrov, čo naznačuje široké rozloženie v tkanivách. Kanagliflozín je do značnej miery viazaný na plazmatické bielkoviny (99%), najmä na albumín. Komunikácia s proteínmi nezávisí od koncentrácie kanagliflozínu v plazme a významne sa nezmenila u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou.

O-glukuronidácia je hlavnou cestou metabolizmu kangaglofénu. Glukuronidácia sa vyskytuje hlavne s účasťou UGT1A9 a UGT2B4 na dvoch neaktívnych metabolitoch O-glukuronidu. CYP3A4 sprostredkovaný (oxidačný) metabolizmus kanagliflozínu v ľudskom tele je minimálny (približne 7%).

Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C-kanagliflozínu zdravých dobrovoľníkov 41,5; 7 a 3,2% podanej rádioaktívnej dávky sa zistilo vo výkaloch ako kangliflozín, hydroxylovaný metabolit a O-glukuronidový metabolit. Enterohepatálna cirkulácia kanagliflozínu bola zanedbateľná.

Približne 33% podanej rádioaktívnej dávky bolo zistené v moči, hlavne vo forme metabolitov O-glukuronidu (30,5%). Menej ako 1% dávky sa vylúčilo ako nezmenený kanagliflozín prostredníctvom obličiek. Renálna klíma s kanagliflozínom v dávkach 100 a 300 mg sa menila od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozín patrí medzi lieky s nízkym klírensom, priemerná systémová klírens je približne 192 ml / min u zdravých jedincov po intravenóznom podaní.

Aplikácia [upraviť]

Diabetes typu 2 u dospelých ako prostriedok monoterapie alebo ako súčasť kombinovanej liečby s inými hypoglykemickými látkami vrátane inzulínu.

Canagliflozin: Kontraindikácie [upraviť]

Precitlivenosť, diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza, ťažké renálne zlyhanie, ťažké zlyhanie pečene, tehotenstvo a dojčenie, deti do 18 rokov.

Použitie počas gravidity a laktácie [upraviť]

Používanie kanagliflozínu je počas tehotenstva kontraindikované.

Canagliflozin je kontraindikovaný u žien počas dojčenia.

Canagliflozin: Vedľajšie účinky [upraviť]

Veľmi často (≥1 / 10); často (≥1 / 100, 2), starší pacienti, pacienti užívajúci diuretiká alebo lieky interagujúce s RAAS (napríklad ACE inhibítory, antagonisty angiotenzínového receptora) alebo u pacientov s nízkym SBP. Pred začatím liečby canagliflozínom u pacientov s jednou alebo viacerými z vyššie uvedených charakteristík by sa objemový stav mal hodnotiť a upraviť. Znaky a príznaky poklesu intravaskulárneho objemu sa majú sledovať po začatí liečby.

Renálna dysfunkcia

Canagliflozín spôsobuje zvýšenie hladín sérového kreatinínu a zníženie hladín eGFR. Pacienti s hypovolemiou môžu byť viac náchylní na tieto zmeny. Infúzia funkcie obličiek sa môže vyskytnúť po začatí liečby cangagloflozínom. U pacientov s hladinou eGFR 2 sa odporúča častejšie sledovanie funkcie obličiek.

Canagliflozín môže spôsobiť hyperkaliémiu. Pacienti so stredne ťažkou renálnou dysfunkciou užívajúcimi lieky, ktoré ovplyvňujú vylučovanie draslíka, ako sú draslík šetriace diuretiká alebo lieky, ktoré ovplyvňujú RAAS, sú vystavené zvýšenému riziku vzniku hyperkalémie. Pacienti s poškodenou funkciou obličiek a pacienti predisponovaní k hyperkaleémii v dôsledku užívania liekov alebo z iných zdravotných dôvodov vyžadujú pravidelné sledovanie hladiny draslíka v krvnom sére po začatí užívania kanagliflozínu.

Plesňové infekcie pohlavných orgánov

Canagliflozín zvyšuje riziko vzniku plesňových infekcií pohlavných orgánov. Pacienti s anamnézou plesňových infekcií pohlavných orgánov a muži, ktorí neboli obrezaní, sú viac ohrození. Je potrebná primeraná kontrola a liečba.

Pri liečbe canagloflozínom boli pozorované prípady hypersenzitívnych reakcií (napríklad generalizovaná urtikária), niekedy ťažké; tieto reakcie sa obvykle vyskytli v priebehu niekoľkých hodín alebo niekoľkých dní po začiatku liečby kanagliflozínom. V prípade reakcií z precitlivenosti je potrebné prerušiť používanie kanagliflozínu, predpisovať liečbu a kontrolu nad príznakmi a symptómami týchto reakcií až do ich rozlíšenia.

U pacientov, ktorí dostávali kanagliflozín, došlo k zvýšeniu rizika zlomeniny kostí, ku ktorému došlo 12 týždňov po začiatku liečby. Pred začatím liečby je potrebné zvážiť faktory, ktoré vedú k zvýšenému riziku zlomeniny.

Zvýšená hladina LDL

Pri kanagliflozíne sa pozorovalo zvýšenie hladín LDL závislé od dávky. Po začatí liečby kanagliflozínom sa vyžaduje primerané sledovanie a liečba.

Hypoglykémia s kombinovaným použitím inzulínu a stimulantov sekrécie inzulínu

Je známe, že stimulátory inzulínu a sekrécie inzulínu spôsobujú hypoglykémiu. Canagliflozín môže zvýšiť riziko hypoglykémie v kombinácii s inzulínom alebo inzulínovým sekretagogom. Preto, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie pri používaní spolu s canagliflozínom, môže byť potrebné použiť nižšie dávky inzulínu alebo sekretagogu inzulínu.

Vplyv na schopnosť riadiť vozidlá a mechanizmy

Nebolo preukázané, že kanagliflozín môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by si však mali uvedomiť riziko hypoglykémie v prípade kanagliflozínu ako doplnok k inzulínovej liečbe alebo liekom, ktoré zvyšujú sekréciu, zvýšené riziko nežiaducich reakcií spojených so znížením objemu intravaskulárneho objemu (posturálny závrat) a zhoršenia riadiť vozidlá a mechanizmy pri vývoji nežiaducich reakcií.

Podmienky skladovania [upraviť]

Pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C. Uchovávajte mimo dosahu detí.

Obchodné názvy [upraviť]

Invokana: tablety potiahnuté filmom 100 a 300 mg; Johnson Johnson

Kanagliflozin

Farmaceutický účinok

Selektívne inhibuje sodný konjugát glukózy typu 2 v proximálnom tubule, ktorý reguluje reabsorpciu glukózy, čo vedie k glykozúriu. Odstránenie glukózy z krvnej plazmy vedie k diuretickému účinku, čo má za následok znížený systolický krvný tlak. Zníženie telesnej hmotnosti je dôsledkom zníženia kalórií v dôsledku zníženia koncentrácie glukózy v plazme.

farmakokinetika

Po požití sa do gastrointestinálneho traktu absorbuje až 65%. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne za 1-2 hodiny. Komunikácia s plazmatickými proteínmi je 99%.

Metabolizmus v pečeni.

Polčas rozpadu je 10-13 hodín. Eliminácia obličkami.

svedectvo

Používa sa na liečbu cukrovky typu 2 ako liečiva na monoterapiu alebo ako súčasť kombinovanej liečby inzulínom a inými hypoglykemickými liekmi.

kontraindikácie

Diabetes typu I, ťažké obličkové a pečeňové zlyhanie, ketoacidóza, individuálna intolerancia, deti do 18 rokov.

dávkovanie

Vnútri, pred raňajkami, 100-300 mg 1 denne.

Najvyššia denná dávka: 300 mg.

Najvyššia jednotlivá dávka: 300 mg.

Vedľajšie účinky

Centrálny a periférny nervový systém: závrat, asténia, synkopa, zmätenosť.

Kardiovaskulárny systém: ortostatická hypotenzia, dehydratácia, kŕče, ischemická mozgová príhoda.

Tráviaci systém: smäd, suchosť v ústach, vracanie, zápcha, pankreatitída.

Muskuloskeletálny systém: osteoporóza lumbosakrálnej chrbtice a stehennej kosti.

Dermatologické reakcie: svrbenie, akné, hyperhidróza, zriedkavo - fotosenzibilizácia.

Močový systém: glykozúria, polyúria, svrbenie, pálenie pri močení, urosepsa.

Reprodukčný systém: dyspareunia, vulvovaginálna kandidóza, balanopoestída, infekcie močového systému.

Špeciálne pokyny

Vek nad 75 rokov, mierne zlyhanie obličiek a pečene, precitlivenosť.

Tehotenstvo a laktácia

Odporúčania pre FDA - kategória C. Kontraindikované v tehotenstve a laktácii.

Špeciálne pokyny

Počas prvých troch mesiacov užívania canagliflozínu sa neodporúča jazda a práca s pohyblivým strojom.

Analógy lieku canagliflozín * (kanagliflozín *)

Popis lieku

Canagliflozín * (Canagliflozin *) - mechanizmus účinku

Bolo preukázané, že u pacientov s diabetes mellitus dochádza k zvýšenému renálnemu reabsorpcii glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcemu zvýšeniu koncentrácie glukózy. Na väčšinu reabsorpcie glukózy z lumen tubuly zodpovedá sodík-glukózový kotransporter typu 2 (SGLT2), exprimovaný v proximálnych renálnych kanáloch.

Canagliflozín je inhibítorom kotransportéra glukózy sodného typu 2. Inhibícia SGLT2, kangagloflozín znižuje reabsorpciu prefiltrovanej glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (PPG), čím zvyšuje vylučovanie glukózy obličkami, čo vedie k zníženiu plazmatickej glukózy pomocou mechanizmu závislého od inzulínu u pacientov s diabetom 2. typu. Zvýšená vylučovanie glukózy obličkami prostredníctvom inhibície SGLT2 tiež vedie k osmotickej diuréze, diuretický účinok vedie k zníženiu systolického krvného tlaku; zvýšenie vylučovania glukózy obličkami vedie k strate kalórií a v dôsledku toho k poklesu telesnej hmotnosti.

V štúdiách fázy III použitie kanagliflozínu v dávke 300 mg pred jedlom malo za následok výraznejší pokles postprandiálneho zvýšenia koncentrácie glukózy než pri podaní v dávke 100 mg. Tento účinok môže byť čiastočne zapríčinený lokálnou inhibíciou intestinálneho transportéra SGLT1, berúc do úvahy prechodne vysoké koncentrácie kanagliflozínu v črevnom lúm pred absorpciou lieku (kanagliflozín je inhibítor SGLT1 s nízkou aktivitou). V štúdiách nebola zistená žiadna malabsorpcia glukózy pri použití kanagliflozínu.

V klinických štúdiách po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní kanagliflozínu pacientom s diabetom 2. typu sa znížil obličkový prah pre glukózu dávkovo závislým spôsobom a zvýšila sa exkrécia glukózy v obličkách. Počiatočná hodnota obličkovej prah pre glukózu bola približne 13 mmol / l, maximálne zníženie 24-hodinového priemerného prahu obličkovej glukózy pozorované pri aplikácii kanagliflozina 300 mg 1 čas / deň a pohyboval od 4 do 5 mmol / l, čo poukazuje na nízke riziko hypoglykémia počas liečby. V klinickej štúdii s kanagliflozínom v dávkach 100 mg až 300 mg 1 denne / deň u pacientov s diabetes mellitus typu 2 počas 16 dní bol pokles renálneho prahu pre glukózu a zvýšenie vylučovania glukózy obličkami konštantné. Koncentrácia glukózy v krvnej plazme sa v prvý deň použitia znížila v závislosti od dávky, po ktorej nasledovalo trvalé zníženie koncentrácie glukózy v plazme na prázdny žalúdok a po jedle.

Použitie kanagliflozínu v dávke 300 mg pred podaním zmiešaných potravín pacientmi s diabetom typu 2 spôsobilo oneskorenie absorpcie glukózy v čreve a zníženie postprandiálnej glykémie prostredníctvom obličkových a extrarenálnych mechanizmov.

V klinických štúdiách dostalo 60 zdravých dobrovoľníkov jednorazovú perorálnu dávku kanagliflozínu v dávke 300 mg, kanagliflozín v dávke 1200 mg (4-násobok maximálnej odporúčanej dávky), moxifloxacín a placebo. Nezaznamenala sa žiadna významná zmena QT intervalu._C ani pri použití kanagliflozínu v odporúčanej dávke 300 mg, ani pri použití kanagliflozínu v dávke 1200 mg. Pri použití dávky kanagliflozínu 1200 mg C_max Canagliflozina v plazme bola približne 1,4-krát vyššia ako maximálna hodnota C_ss po podaní kanagliflozínu v dávke 300 mg raz denne.

V klinických štúdiách používanie kanagliflozínu ako monoterapie alebo okrem liečby jedným alebo dvoma perorálnymi hypoglykemickými liekmi viedlo k priemernej zmene glykémie nalačno oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom z -1,2 mmol / l na -1,9 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávke 100 mg a 1,9 mmol / l až -2,4 mmol / l - pri použití kanagliflozínu v dávke 300 mg. Tento účinok bol blízko maximálnej hodnoty po prvom dni liečby a pretrvával počas celej periódy liečby.

V klinických štúdiách o použití kanagliflozínu ako monoterapie alebo prídavnej liečby na jedno alebo dve perorálne podávané hypoglykemické činidlá sa postprandiálna glykémia merala po vykonaní testu glukózovej tolerancie so štandardizovanou zmiešanou raňajkou. Použitie kanagliflozínu viedlo k priemernému zníženiu hladiny postprandiálnej glykémie v porovnaní s počiatočnou hladinou vo vzťahu k placebu z -1,5 mmol / l na -2,7 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávke 100 mg a od -2,1 mmol / l do -3,5 mmol / l - pri použití kanagliflozínu a dávky 300 mg v súvislosti s poklesom koncentrácie glukózy pred jedlom a poklesom fluktuácií hladiny postprandiálnej glykémie.

Štúdie o použití kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2 poukazujú na zlepšenie funkcie ß-buniek podľa hodnotenia modelu homeostázy pre funkciu ß-buniek (index hodnotenia homeostatického modelu-2% H, HOMA2-% B) a zlepšenie miery sekrécie inzulínu uskutočnenie testu glukózovej tolerancie so zmiešanou raňajkami.

Canagliflozin (Canagliflozin)

Obsah

Ruský názov

Latinským názvom látky je kanagliflozín

Chemický názov

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Kanagliflozin

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristické látky Canagliflozin

Hypoglykemické perorálne činidlo je inhibítorom glukózy typu 2 (SGLT2) závislej od sodíka.

farmakológia

Bolo preukázané, že u pacientov s diabetes mellitus dochádza k zvýšenému renálnemu reabsorpcii glukózy, čo môže prispieť k pretrvávajúcemu zvýšeniu koncentrácie glukózy. SGLT2, exprimovaný v proximálnom renálnom tubule, je zodpovedný za väčšinu absorpcie glukózy z tubulárneho lumenu.

Canagliflozín je inhibítor SGLT2. Inhibíciou SGLT2, kanagliflozin posledný filtrovanie znižuje reabsorpciu glukózy a znižuje renálny prah pre glukózu (PPG), čím sa zvyšuje glukózy vylučovanie obličkami, čo vedie k zníženiu koncentrácie glukózy v plazme na inzulínu prostredníctvom mechanizmu, u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Zvýšené vylučovanie glukózy obličkami, inhibíciou SGLT2 vedie tiež k osmotickej diuréze, diuretický účinok vedie k zníženiu SBP; zvýšenie vylučovania glukózy obličkami vedie k strate kalórií a v dôsledku toho k poklesu telesnej hmotnosti.

V štúdiách fázy III použitie kanagliflozínu v dávke 300 mg pred jedlom malo za následok výraznejší pokles postprandiálneho zvýšenia koncentrácie glukózy než pri podaní v dávke 100 mg. Tento účinok môže byť čiastočne zapríčinený lokálnou inhibíciou intestinálneho transportéra SGLT1, berúc do úvahy prechodne vysoké koncentrácie kanagliflozínu v črevnom lúm pred absorpciou lieku (kanagliflozín je inhibítor SGLT1 s nízkou aktivitou). V štúdiách nebola zistená žiadna malabsorpcia glukózy pri použití kanagliflozínu.

V klinických štúdiách po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa PPG znížil dávkovo závislým spôsobom a zvýšila sa exkrécia glukózy v obličkách. Počiatočná hodnota PPG bola približne 13 mmol / l, maximálny pokles 24-hodinového priemeru PPG bol pozorovaný pri použití kangliflozínu v dávke 300 mg 1 denne a pohyboval sa v rozmedzí od 4 do 5 mmol / l, čo naznačuje nízke riziko hypoglykémie počas liečby. V priebehu klinickej štúdie s kanagliflozínom v dávkach 100 až 300 mg raz denne u pacientov s diabetes mellitus typu 2 počas 16 dní bol pokles PPG a zvýšenie vylučovania glukózy v obličkách konštantné. Koncentrácia glukózy v krvnej plazme sa v prvý deň použitia znížila v závislosti od dávky, po ktorej nasledovalo trvalé zníženie koncentrácie glukózy v plazme na prázdny žalúdok a po jedle.

Použitie kanagliflozínu raz v dávke 300 mg pred príjmom zmiešaných potravín pacientmi s diabetes mellitus typu 2 spôsobilo oneskorenie absorpcie glukózy v čreve a zníženie postprandiálnej glykémie prostredníctvom obličkových a extrarenálnych mechanizmov.

V klinických štúdiách dostalo 60 zdravých dobrovoľníkov jednorazovú perorálnu dávku kanagliflozínu v dávke 300 mg, kanagliflozín v dávke 1200 mg (4-násobok maximálnej odporúčanej dávky), moxifloxacín a placebo. Neboli zaznamenané žiadne významné zmeny v intervale QTc ani pri použití kanagliflozínu v odporúčanej dávke 300 mg, alebo pri použití kanagliflozínu v dávke 1200 mg. Pri použití dávky kanagliflozínu 1200 mg C_max Kanagliflozín v plazme bol približne 1,4 krát vyšší_SS po podaní kanagliflozínu v dávke 300 mg jedenkrát denne.

Glykémia na prázdny žalúdok. V klinických štúdiách použitie kanagliflozínu ako monoterapie alebo okrem liečby jedným alebo dvoma perorálnymi hypoglykemickými liekmi viedlo k priemernej zmene glykémie nalačno oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom z -1,2 na -1,9 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávke 100 mg a od -1,9 do -2,4 mmol / l v dávke 300 mg. Tento účinok bol blízko maximálnej hodnoty po prvom dni liečby a pretrvával počas celej periódy liečby.

Postprandiálna glykémia. V klinických štúdiách o použití kanagliflozínu ako monoterapie alebo prídavnej liečby na jedno alebo dve perorálne podávané hypoglykemické činidlá sa postprandiálna glykémia merala po vykonaní testu glukózovej tolerancie so štandardizovanou zmiešanou raňajkou. Použitie kanagliflozínu viedlo k priemernému zníženiu hladiny postprandiálnej glykémie v porovnaní s východiskovou hodnotou vzhľadom na placebo z -1,5 na -2,7 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávke 100 mg a od -2,1 do -3,5 mmol / L - v dávke 300 mg, v súvislosti s poklesom koncentrácie glukózy pred jedlom a poklesom fluktuácií hladiny postprandiálnej glykémie.

Funkcia beta buniek. Štúdie o použití kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2 naznačujú zlepšenie funkcie beta buniek podľa modelu homeostázy pre funkciu beta buniek (hodnotenie hodnotenia homeostatického modelu% B% HOMA2-% B) a zlepšenie miery sekrécie inzulínu pri vykonávaní testu glukózovej tolerancie pri zmiešanej raňajkách.

Farmakokinetika kanagliflozínu u zdravých dobrovoľníkov je podobná farmakokinetike kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Po jednorazovom podaní kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg zdravými dobrovoľníkmi sa canfliflozín rýchlo vstrebáva,_max v krvnej plazme sa dosiahne za 1-2 hodiny (priemerná hodnota T_max ). Plazma C_max a AUC kanagliflozínu sa zvýšila v pomere k dávke s použitím kanaglifosínu v dávkach od 50 do 300 mg. Zdá sa, že konečný t_1/2 predstavovali 10,6 a 13,1 hodiny s použitím kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg. Rovnovážny stav bol dosiahnutý 4-5 dní po začiatku liečby kanagliflozínom v dávke 100 alebo 300 mg 1 denne.

Farmakokinetika kanagliflozínu nezávisí od času, akumulácia v plazme dosiahne po opakovanom podaní 36%.

Sanie. Priemerná absolútna biologická dostupnosť kanagliflozínu je približne 65%. Jedenie potravín s vysokým obsahom tuku neovplyvňuje farmakokinetiku kanagliflozínu; preto sa kanagliflozín môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Vzhľadom na schopnosť kanagliflozínu znížiť zvýšenie postprandiálnej glykémie v dôsledku spomalenia absorpcie glukózy v čreve sa odporúča užívať kanagliflozín pred prvým jedlom.

Distribution. Medium V_SS kanaglyflozínu po jednorazovej intravenóznej infúzi u zdravých dobrovoľníkov bolo 119 litrov, čo naznačuje široké rozloženie v tkanivách. Kanagliflozín je do značnej miery viazaný na plazmatické bielkoviny (99%), najmä na albumín. Komunikácia s proteínmi nezávisí od koncentrácie kanagliflozínu v plazme a významne sa nezmenila u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou.

Metabolizmus. O-glukuronidácia je hlavnou cestou metabolizmu kangaglofénu. Glukuronidácia sa vyskytuje hlavne s účasťou UGT1A9 a UGT2B4 na dvoch neaktívnych metabolitoch O-glukuronidu. CYP3A4 sprostredkovaný (oxidačný) metabolizmus kanagliflozínu v ľudskom tele je minimálny (približne 7%).

Odstúpenie. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 14C-kanagliflozínu zdravých dobrovoľníkov 41,5; 7 a 3,2% podanej rádioaktívnej dávky sa zistilo vo výkaloch ako kangliflozín, hydroxylovaný metabolit a O-glukuronidový metabolit. Enterohepatálna cirkulácia kanagliflozínu bola zanedbateľná.

Približne 33% podanej rádioaktívnej dávky bolo zistené v moči, hlavne vo forme metabolitov O-glukuronidu (30,5%). Menej ako 1% dávky sa vylúčilo ako nezmenený kanagliflozín prostredníctvom obličiek. Renálna klíma s kanagliflozínom v dávkach 100 a 300 mg sa menila od 1,3 do 1,55 ml / min.

Canagliflozín patrí medzi lieky s nízkym klírensom, priemerná systémová klírens je približne 192 ml / min u zdravých jedincov po intravenóznom podaní.

Špeciálne skupiny pacientov

Pacienti s poruchou funkcie obličiek. Zlyhanie obličiek neovplyvnilo C_max kanagliflozina. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa sérový ukazovateľ AUC kanagliflozínu u pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou renálnou insuficienciou zvýšil približne o 15, 29 a 53%, ale bol rovnaký u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s CRF v konečnom štádiu. Toto zvýšenie AUC kanagliflozínu sa nepovažovalo za klinicky významné.

Použitie kanagliflozínu u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou v konečnom štádiu CRF u pacientov na dialýze sa neodporúča. Predpokladá sa, že kanagliflozín nie je účinný u týchto pacientov.

Odstránenie kanagliflozínu dialýzou bolo minimálne.

Pacienti s poruchou funkcie pečene. Po použití kanagliflozínu v dávke 300 mg jedenkrát v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene u pacientov s poruchou funkcie pečene triedy A na stupnici Child-Pugh (zhoršená funkcia pečene miernej závažnosti) ukazovatele C_max a AUC _∞ zvýšili o 7% a znížili o 4% a zvýšili o 11% u pacientov s poškodením funkcie pečene triedy B na stupnici Child-Pugh (znížená funkcia pečene so strednou závažnosťou). Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. Úprava dávky u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou hepatálnou insuficienciou sa nevyžaduje. Nie sú žiadne klinické skúsenosti s kanáagliflozínom u pacientov so závažne poškodenou funkciou pečene (trieda C na stupnici Child-Pugh), preto je kanagliflozín kontraindikovaný u tejto skupiny pacientov.

Starší pacienti (> 65 rokov). Podľa výsledkov populačnej farmakokinetickej analýzy vek nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetiku canagliflozínu.

Deti (14 C-kanagliflozín so zdravými dobrovoľníkmi 51,5, 7 a 3,2% rádioaktívnej dávky boli zistené vo výkaloch ako kanagliflozín, hydroxylovaný metabolit a O-glukuronidový metabolit, v uvedenom poradí enterohepatálna cirkulácia kanagliflozínu bola nevýznamná.

Približne 33% prijatej rádioaktívnej dávky sa vylúčilo do moču, hlavne ako metabolit O-glukuronidu (30,5%). Menej ako 1% dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený kanagliflozín. Renálna klírens kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg sa menil od 1,3 do 1,55 ml / min.

Priemerná systémová klírens kanagliflozínu bola po intravenóznom podaní zdravým dobrovoľníkom približne 192 ml / min.

Špeciálne skupiny pacientov

Renálne zlyhanie. V jednorazovej otvorenej štúdii bola farmakokinetika kanagliflozínu 200 mg hodnotená u pacientov s rôznym stupňom zlyhania obličiek (klasifikácia podľa vzorca MDRD-eGFR) a zdravých dobrovoľníkov.

Zlyhanie obličiek neovplyvnilo C_max kanagliflozina. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2) sa AUC plazmatickej hladiny kanagliflozínu zvýšila približne o 15, 29 a 53% u pacientov s miernou (N = 10) 9) a závažné (N = 10) renálne zlyhanie (eGFR od 60 do 2), ale podobné bolo u pacientov s CRF v konečnom štádiu (N = 8) a zdravých dobrovoľníkov. Zvýšenie AUC v takých rozmeroch bolo zistené ako bez klinického významu. Farmakodynamická odpoveď na kanagliflozín sa s rastúcou závažnosťou renálnej dysfunkcie znižuje (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia").

Canaglyflozín sa mierne vylučuje hemodialýzou.

Hepatálna insuficiencia. V porovnaní s jednotlivcami s normálnou funkciou pečene pomer geometrických priemerov C_max a AUC _∞ Kanagliflozín po podaní jednorazovej dávky 300 mg bol 107 a 110% u pacientov triedy A na stupnici Child-Pugh (mierne zlyhanie pečene) a 96 a 111% u pacientov triedy B na stupnici Child-Pugh (mierna hepatálna insuficiencia).

Tieto rozdiely sa nepovažujú za klinicky významné. Existuje nedostatok klinických skúseností u pacientov triedy C na stupnici Child-Pugh (závažné zlyhanie pečene).

Ďalšie skupiny pacientov. Na základe analýzy farmakokinetických štúdií založených na populácii z 1526 pacientov, vek, index telesnej hmotnosti / telesnej hmotnosti, pohlavie a rasa nemajú klinicky významný vplyv na farmakokinetiku canagliflozínu.

Štúdie farmakokinetiky canagliflozínu u detí neboli vykonané.

Použitie látky Canagliflozin

Diabetes typu 2 u dospelých v kombinácii s diétou a cvičením na zlepšenie kontroly glykémie ako monoterapie alebo ako súčasť kombinovanej liečby s inými hypoglykemickými látkami vrátane inzulínu.

kontraindikácie

Precitlivenosť, diabetes mellitus 1. typu, diabetická ketoacidóza, ťažké renálne zlyhanie, ťažké zlyhanie pečene, tehotenstvo a dojčenie, deti do 18 rokov.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Kategória účinku na plod FDA - C.

Štúdie o používaní kanagliflozínu u gravidných žien sa neuskutočnili. Štúdie na zvieratách nepreukázali priamy ani nepriamy toxický účinok na reprodukčný systém. Používanie kanagliflozínu je počas tehotenstva kontraindikované.

Kanagliflozín je kontraindikovaný u žien počas dojčenia, pretože podľa dostupných farmakodynamických / toxikologických údajov získaných počas predklinických štúdií prechádza canagliflozin do materského mlieka.

Vedľajšie účinky látky Kanagliflozin

Údaje o nežiaducich účinkoch pozorovaných v klinických štúdiách kanagliflozina (vrátane monoterapia a okrem metformínom, metformínom a sulfonylmočovinou a metformínom, a pioglitazón) s frekvenciou ≥ 2%, systematicky voči sebe z orgánových systémov, v závislosti od frekvencie výskytu za použitia nasledujúca klasifikácia: veľmi často (≥1 / 10); Často (≥1 / 100, 2) a pacienti vo veku> 75 rokov majú vyšší výskyt týchto nežiaducich reakcií. Pri vykonávaní štúdie s ohľadom na kardiovaskulárne početnosti rizika závažných nežiaducich účinkov spojených s poklesom intravaskulárneho objemu pri aplikácii kanagliflozina nezvýšila, prípady vysadenia v dôsledku nežiaducich účinkov tohto typu boli riedke.

Hypoglykémia, ak sa používa ako doplnok k inzulínovej terapii alebo pomocou zlepšenia jej sekrécie

Použitie kanagliflozínu ako doplnku k liečbe derivátmi inzulínu alebo sulfonylmočoviny bolo spojené so zvýšením výskytu hypoglykémie. To je v súlade s očakávaným zvýšením frekvencie hypoglykémie v prípadoch, keď liečivo, ktorého použitie nie je sprevádzané vývojom tohto stavu, je pridané k inzulínu alebo liekom, ktoré zvyšujú jeho sekréciu (napríklad deriváty sulfonylmočoviny).

Zmeny v laboratórnych parametroch

Zvýšená koncentrácia draslíka v sére. Prípady zvýšenej koncentrácie draslíka v sére (> 5,4 mekv / l a o 15% vyššie ako počiatočná koncentrácia) sa pozorovali u 4,4% pacientov, ktorí dostávali 100 mg kanagliflozínu, 7% pacientov, ktorí dostávali 300 mg kanagliflozínu a 4, 8% pacientov užívajúcich placebo. Príležitostne došlo k výraznejšiemu zvýšeniu koncentrácie draslíka v sére u pacientov so zhoršenou strednou funkciou obličiek, ktorí predtým mali zvýšenú koncentráciu draslíka a / alebo ktorí dostávali niekoľko liekov, ktoré znižujú vylučovanie draslíka (diuretiká šetriace draslík a ACE inhibítory). Zvyčajne bol nárast koncentrácie draslíka prechodný a nevyžadoval špeciálnu liečbu.

Zvýšené koncentrácie sérového kreatinínu a močoviny. V priebehu prvých 6 týždňov po začiatku liečby došlo k miernemu zvýšeniu priemernej koncentrácie kreatinínu (30%) v porovnaní s východiskovou hodnotou, bola zaznamenaná v akejkoľvek fáze liečby bola 2% s kanagliflozina 100 mg, 4,1%, s kanagliflozina dávke 300 mg a 2,1% u placeba. Tieto zníženia rýchlosti glomerulárnej filtrácie boli často prechodné a na konci štúdie sa pozorovalo podobné zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie u menej pacientov. Podľa kombinovanej analýze pacientov s insuficienciou obličiek miernymi, podiel pacientov s významným znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie (> 30%) v porovnaní s východiskovou hodnotou, bola zaznamenaná v akejkoľvek fáze liečby, bola 9,3% s kanagliflozina 100 mg, 12,2% pri použití v dávke 300 mg a 4,9% pri podávaní placeba. Po prerušení liečby canagliflozínom sa tieto zmeny v laboratórnych indexoch prejavili pozitívnym trendom alebo sa vrátili na počiatočnú úroveň.

Zvyšovanie koncentrácie LDL. Pri použití kanagliflozínu sa pozorovalo dávkovo závislé zvýšenie koncentrácie LDL. Priemerné zmeny hladín LDL oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom boli 0,11 mmol / l (4,5%) a 0,21 mmol / l (8%) s kanaglifloziou v dávkach 100 a 300 mg. Stredné hodnoty základnej koncentrácie LDL boli 2,76; 2,7 a 2,83 mmol / l pri použití kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg a placebo.

Zvýšená koncentrácia hemoglobínu. Pri použití kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg došlo k miernemu zvýšeniu priemernej percentuálnej zmeny koncentrácie hemoglobínu oproti východiskovej hodnote (o 3,5% resp. 3,8%) v porovnaní s miernym poklesom v skupine s placebom (-1,1%). Zistilo sa porovnateľné malé zvýšenie priemernej percentuálnej zmeny počtu erytrocytov a hematokritu zo základnej línie. U väčšiny pacientov sa pozoroval nárast koncentrácie hemoglobínu (> 20 g / l) u 6% pacientov užívajúcich 100 mg kanagliflozínu, 5,5% pacientov užívajúcich 300 mg kanagliflozínu a 1% pacientov, ktorí dostávali placebo, Väčšina hodnôt zostala v normálnom rozmedzí.

Znížená koncentrácia kyseliny močovej v sére. Pri použití kanagliflozina v dávkach 100 a 300 mg sa pozoroval mierny pokles priemernej koncentrácie kyseliny močovej od základnej hodnoty (-10.1 a -10.6%) v porovnaní s placebom, ktorého použitie bolo pozorované mierne zvýšenie priemernej koncentrácii od zdroja (1, 9%). Pokles koncentrácie kyseliny močovej v sére v skupinách s kanagliflozínom bol maximálny alebo blízko maxima v 6. týždni a pretrvával počas liečby. Zaznamenal sa prechodný nárast koncentrácie kyseliny močovej v moči. Podľa výsledkov kombinovanej analýzy použitia kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg sa ukázalo, že výskyt nefrolitiázy sa nezvýšil.

Bezpečnosť vo vzťahu k CCC

V porovnaní s placebom sa u kanagliflozínu nevyskytol žiadny nárast kardiovaskulárneho rizika.

Nasledujúce dôležité nežiaduce reakcie sú opísané nižšie a v ďalších častiach tohto opisu:

- hypotenzia (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia");

- porucha funkcie obličiek (pozri "Bezpečnostné opatrenia");

- hyperkalémia (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia");

- hypoglykémia so súbežným používaním inzulínu a stimulantov jeho sekrécie (pozri "Bezpečnostné opatrenia");

- hubové infekcie pohlavných orgánov (pozri "Bezpečnostné opatrenia");

- reakcie z precitlivenosti (pozri "Bezpečnostné opatrenia");

- zlomeniny kostí (pozri "Bezpečnostné opatrenia");

- zvýšené hladiny LDL (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia").

Výsledky klinických skúšok

Vzhľadom na to, že klinické skúšky boli vykonané s iným súborom stavov, frekvencia výskytu nežiaducich reakcií pozorovaných v týchto štúdiách sa nemusí zhodovať s frekvenciou výskytu nežiaducich reakcií, ktorá sa vyskytla v iných štúdiách a pozorovaných v klinickej praxi.

Skupina placebom kontrolovaných štúdií

4 placebom kontrolované klinické skúšky sa uskutočnili počas trvania 26 týždňov. V jednej štúdii bol kanagliflozín použitý ako monoterapia a v troch štúdiách - ako ďalšia liečba - metformín, metformín + derivát sulfonylmočoviny alebo metformín + pioglitazón. Celkovo 1667 pacientov dostávalo kanagliflozín, priemerné trvanie expozície kanagliflozínu bolo 24 týždňov. Pacienti dostávali jedenkrát denne kanagliflozín v dávke 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) alebo placebo (N = 646). Priemerný vek pacientov v populácii bol 56 rokov a 2% pacientov bolo viac ako 75%. Muži tvorili 50% populácie, 72% pacientov patrilo belochovcom, 12% bolo ázijských a 5% bolo Negroid alebo Afroameričanov. Na začiatku klinických štúdií mali všetci pacienti priemerne 7,3 rokov diabetu, priemernú koncentráciu HbA_1c 8% a 20% malo mikrovaskulárne komplikácie v dôsledku cukrovky. Funkcia obličiek na začiatku klinických štúdií mala normálny alebo stredný stupeň poškodenia (priemerná hodnota rýchlosti glomerulárnej filtrácie v obličkách hladinou kreatinínu, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).

Nižšie sú zhrnuté bežné nežiaduce reakcie spojené s používaním kanagliflozínu a pozorované počas týchto 4 placebom kontrolovaných štúdií. Nižšie uvedené nežiaduce reakcie neboli pozorované v čase začiatku klinických štúdií, vyskytli sa častejšie pri používaní kanaglofosínu ako placeba a pozorovali sa u ≥ 2% pacientov, ktorí dostávali 100 mg alebo 300 mg kanagliflozínu. Údaje sú uvedené v percentách. Prvá číslica je skupina s placebom (N = 646), druhá je tá, ktorá užívala 100 mg kanagliflozínu (N = 833) a tretí, ktorý užíval kanagliflozín 300 mg (N = 834).

percentá vypočíta podľa počtu pacientok v každej skupine v menovateli - placebo (n = 312), vulvovaginálna kandidóza, mykotická infekcia vulvy, vulvovaginitídy, vaginálne infekcie, vulvitída a hubových infekcií pohlavných orgánov - tieto definície hubová infekcia ženských pohlavných orgánov (napríklad: kanagliflozin 100 mg (N = 425) a kanagliflozín 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 a 11,4%.

Infekcie močového traktu (vrátane nasledujúcich definícií - infekcia močových ciest, cystitída, infekcia obličiek a urosepsa): 4; 5,9 a 4,3%.

Zvýšené močenie (zahŕňa nasledujúce definície - polyúria, pollakuiúria, zvýšenie objemu moču, pretrvávajúce močenie na močenie a noktúria): 0,8; 5,3 a 4,6%.

Hubová infekcia mužských pohlavných orgánov (zahŕňajú nasledovné definície - balanitida a balanopostitída, candida balanitídy a hubových infekcií pohlavných orgánov, percento vypočítané na počte mužských pacientov v každej skupine v menovateli - placebo (n = 334) kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) a kanagliflozín 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 a 3,7%.

Vulvovaginálny svrbenie: 0; 1,6 a 3%.

Smäd (obsahuje nasledujúce definície - smäd, suchosť v ústach a polydipsia): 0,2; 2,8 a 2,3%.

Nauzea: 1,5; 2,2 a 2,3%.

Iná častá nežiaduca reakcia, ktorá sa vyskytla častejšie u pacientov užívajúcich kanagliflozín 100 mg (1,8%) a 300 mg (1,7%) ako u skupiny užívajúcej placebo (0,8%), bola bolesť brucha.

Súbor klinických štúdií s placebom a aktívnou kontrolou

Prípady nežiaducich reakcií pre canagliflozín boli tiež hodnotené u väčšieho počtu pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s placebovou kontrolou a aktívnou kontrolou.

Nasledujúce údaje sumarizujú údaje z ôsmich klinických štúdií zahŕňajúcich 6177 pacientov, ktorí dostávali kanagliflozín. Priemerná expozícia kanagliflozínu bola 38 týždňov, 1832 pacientov dostávalo kanagliflozín viac ako 50 týždňov. Pacienti dostávali kanagliflozín raz denne v dávke 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) alebo porovnávacieho lieku (N = 3262). Priemerný vek pacientov v populácii bol 60 rokov, 5% pacientov bolo starších ako 75 rokov. Muži tvorili 58% obyvateľstva, 73% pacientov patrilo belochovcom, 16% bolo ázijských a 4% boli Negroid alebo Afroameričania. V čase začatia klinických štúdií mali všetci pacienti priemerný diabetes priemer 11 rokov, priemerná koncentrácia HbA_1c 8% a 33% malo mikrovaskulárne komplikácie v dôsledku cukrovky. Funkcia obličiek na začiatku klinických štúdií bola normálna alebo mierne narušená (priemerná rýchlosť glomerulárnej filtrácie v obličkách na hladinu kreatinínu v krvi, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).

Typ a frekvencia častých nežiaducich reakcií pozorovaných v tomto súbore 8 klinických štúdií bola konzistentná s tými, ktoré boli uvedené vyššie v placebom kontrolovaných štúdiách. Okrem vyššie uvedeného bolo pri používaní kanagliflozínu spojené aj s takými nežiaducimi reakciami, ako je zvýšená únava (1,7% pre porovnávaciu liečivo a 2,2% 2% pre kanagliflozín 100 a 300 mg) a strata sily alebo energie (tj asténia) (0,6% pre porovnávaciu liečivo a 0,7 a 1,1% pre kanagliflozín v dávke 100 a 300 mg, v danom poradí).

Incidencia pankreatitídy (akútna alebo chronická) bola 0,9; 2,7 a 0,9 na 1 000 pacientských rokov expozície porovnávacieho liečiva a kanagliflozínu 100 a 300 mg.

Nežiaduce reakcie spojené s precitlivenosťou (vrátane erytému, vyrážky, pruritu, urtikárie a angioedému) sa vyskytli v 3; 3,8 a 4,2% pacientov užívajúcich porovnávaciu liečbu a kanagliflozín v dávke 100 a 300 mg. V 5 prípadoch pacientov zaznamenané závažné reakcie precitlivenosti pri použití kanagliflozina obsahujúce 4 prípady žihľavky a 1 prípad difúzna vyrážka a žihľavka, spôsobené počas niekoľkých hodín po začiatku liečby kanagliflozinom. Z týchto pacientov prestali užívať kanagliflozín 2 osoby. U jedného pacienta s urtikáriou došlo k relapsu po obnovení kanagliflozínu.

Nežiaduce reakcie súvisiace s fotosenzitivitou (vrátane fotosenzitívnej reakcie, polymorfnej fotodermatitídy a spálenia slnkom) sa vyskytli v 0,1; 0,2 a 0,2% pacientov užívajúcich porovnávaciu látku a kanagliflozín v dávke 100 a 300 mg.

Ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli častejšie s kangagloflozínom ako referenčné liečivo, sú uvedené nižšie.

Nežiaduce reakcie spojené s poklesom objemu medzibunkovej tekutiny

Canagliflozín spôsobuje osmotickú diurézu, čo môže viesť k zníženiu intravaskulárneho objemu. V klinických štúdiách liečba kanagliflozinom spojené so zvýšením závislosti na dávke v výskytu nežiaducich účinkov spojených s poklesom objemu extracelulárnej tekutiny (napríklad hypotenzia, posturálne závraty, ortostatická hypotenzia, synkopa a dehydratácia). Toto zvýšenie sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali 300 mg kanagliflozínu. Najväčší nárast výskytu nežiaducich reakcií súvisiacich s poklesom objemu medzibunkovej tekutiny bol spojený s tromi faktormi: užívaním slučkových diuretík, mierneho zlyhania obličiek (eGFR 30 až 2) a veku 75 rokov a starších (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia"). Percento pacientov, u ktorých bola pozorovaná najmenej jedna nežiaduca reakcia spojená so znížením objemu medzibunkovej tekutiny (skupina 8 klinických štúdií) bola (porovnávaci liek vrátane placeba, kanagliflozín 100 mg a kanagliflozín 300 mg):

- celková populácia je 1,5; 2,3 a 3,4%;

- pacienti vo veku 75 rokov a starší - 2,6 rokov; 4,9 a 8,7%;

- pacienti s eGFR 2 - 2,5; 4,7 a 8,1%;

- pacienti užívajúci slučkové diuretiká - 4,7; 3,2 a 8,8%.

Všetci pacienti môžu mať viac ako jeden z vyššie uvedených rizikových faktorov.

V skupine 9 klinických štúdií s priemerným 85 týždňom liečby kanagliflozínom bol podiel pacientov, ktorí zaznamenali pokles, 1,3; 1,5 a 2,1% pri užívaní porovnávacej drogy a kanagliflozínu v dávke 100 a 300 mg. Maximálne riziko klesajúcich prípadov sa pozorovalo u pacientov počas prvých niekoľkých týždňov liečby canagliflozínom.

Renálna dysfunkcia

Použitie kanagliflozínu bolo spojené s dávkovo závislým zvýšením hladín sérového kreatinínu a sprievodným poklesom hladín eGFR. Priemerný počet takýchto prípadov bol vyšší u pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou až do začiatku klinických štúdií.

V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách, pri ktorých pacienti mali pred testovaním normálne alebo mierne poškodenie obličiek, podiel pacientov, ktorí mali aspoň jeden prípad významného poškodenia funkcie obličiek (eGFR 2 a 30% pod počiatočnou hladinou), predstavoval 2, 1; 2 a 4,1% v skupine s placebom a u pacientov, ktorí dostávali 100 mg a 300 mg kanagliflozínu. Po ukončení liečby sa pozorovalo značné zhoršenie funkcie obličiek v 0,5; 0,7 a 1,4% pacientov užívajúcich placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg.

V klinických štúdiách zahŕňajúcich pacientov s miernym stupňom renálnej dysfunkcie (počiatočný eGFR od 30 do 2, priemerná počiatočná hodnota eGFR je 39 ml / min / 1,73 m 2), podiel pacientov, ktorí zaznamenali aspoň jeden prípad významného zhoršenia funkcie obličiek ( eGFR je o 30% nižší ako počiatočná hladina), bol 6,9; 18 a 22,5% v skupine s placebom a u pacientov, ktorí dostávali 100 mg a 300 mg kanagliflozínu. Na konci liečby sa pozorovalo značné zhoršenie renálnej funkcie v 4.6; 3,4 a 2,2% pacientov užívajúcich placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg. V populácii pacientov so stredne ťažkým poškodením obličiek (n = 1085) a EGFR pôvodnej úrovni 30 až 2 (priemerná počiatočná hodnota EGFR 48 ml / min / 1,73 m2) celkový počet významného zhoršenia funkcie obličiek mal nižší, ale udržuje v závislosti na dávke zvýšenie počtu takýchto prípadov v porovnaní s placebom.

Aplikácia kanagliflozina spojená so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov spojených so zhoršením funkcie obličiek (ako je napríklad zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi, zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie, zníženie funkcie obličiek a zlyhanie obličiek), a to najmä u pacientov so stredne ťažkým zlyhaním obličiek.

V tomto súbore štúdií bol výskyt nežiaducich reakcií spojených s funkciou obličiek u pacientov so stredne ťažkým zlyhaním obličiek 3,7; 8,9 a 9,3% v skupinách dostávajúcich placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg. U 1 bolo potrebné ukončenie liečby v dôsledku nežiaducich účinkov spojených s poškodením funkcie obličiek. 1,2 a 1,6% prípadov v príslušných skupinách (pozri "Bezpečnostné opatrenia").

Plesňové infekcie pohlavných orgánov

V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách sa u hubových infekcií ženských pohlavných orgánov (napr. Vulvovaginálna hubová infekcia, vulvovaginálna kandidóza a vulvovaginitída) vyskytla v bode 3.2; 10,4 a 11,4% pacientov, ktorí dostávali placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg. Pacienti s anamnézou hubových infekcií pohlavných orgánov boli citlivejšie na vývoj týchto nežiaducich reakcií v reakcii na použitie kanagliflozínu. Pacienti, ktorí vyvinuli hubovú infekciu pohlavných orgánov ako odpoveď na použitie kanagliflozínu, mali väčšiu pravdepodobnosť relapsu a vyžadovali liečbu perorálnymi alebo lokálnymi antifungálnymi a antimikrobiálnymi liekmi. 0% žien v skupine s placebom a 0,7% žien, ktoré dostávali kanagliflozín, vyžadovali ukončenie liečby kvôli plesňovým infekciám pohlavných orgánov (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia").

V tejto skupine štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdií sa mykotické infekcie mužských pohlavných orgánov (napríklad kandidová balanitída, balanopoestída) vyskytli v 0,6; 4,7 a 3,7% mužov, ktorí dostávali placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg. Infekcie mužských pohlavných orgánov sa zvyčajne pozorovali častejšie u mužov, ktorí nevykonávali obriezku, a u mužov s balanitídou alebo balanoposthitis v histórii. Muži, ktorí vyvinutie hubové infekcie pohlavných orgánov v reakcii na aplikácii kanagliflozina, boli častejšie vystavené opakovanej infekcie (22% pacientov užívajúcich kanagliflozin oproti neprítomnosti tých, v skupine s placebom) a požadované liečby pre orálnu alebo topické protiplesňové a antimikrobiálnych liekov ako u pacientov liečených liečivom porovnanie.

U mužov podiel pacientov, ktorí vyžadovali ukončenie liečby kvôli plesňovým infekciám pohlavných orgánov, bol 0% v skupine s placebom a 0,5% v skupine s kanagliflozínom. Kombinovaná analýza 8 kontrolovaných klinických štúdií odhalila 0,3% prípadov fimózy u pacientov, ktorí neboli podrobení obriezke a ktorí dostávali kafliflozín, a 0,2% prípadov vyžadujúcich obriezku na liečbu fimózy (pozri "Bezpečnostné opatrenia").

Vo všetkých klinických štúdiách bola hypoglykémia definovaná ako akákoľvek príhoda súvisiaca s príznakmi, pri ktorých je zdokumentovaná biochemická hypoglykémia (akákoľvek hladina glukózy je ≤70 mg / dl). Ťažká hypoglykémia bola definovaná ako udalosť spojená s hypoglykémiou, keď pacient potreboval pomoc inej osoby na zotavenie kvôli strate vedomia alebo akútnemu záchvatu (bez ohľadu na to, či bola biochemicky dokumentovaná epizóda s nízkym obsahom glukózy). V klinických štúdiách s individuálnou liečbou sa epizódy hypoglykémie vyskytovali častejšie pri súčasnom podávaní inzulínu alebo sulfonylmočoviny (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia"). Prípady hypoglykémie v kontrolovaných klinických štúdiách sú zhrnuté nižšie. Prvým číslom je počet pacientov, ktorí zaznamenali epizódy hypoglykémie; v zátvorkách - percento počtu účastníkov v určitej skupine.

Monoterapia s kanagloflozínom v celkových prípadoch: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozín 300 mg (N = 197) - 6 (3%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom (26 týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozín 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom (26 týždňov), závažné prípady: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozín 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozín 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom (52 ​​týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozín 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozín 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom (52 ​​týždňov), závažné prípady: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozín 100 mg (N = 483) - 2 (0,4%); Kanagliflozín 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).

Canagliflozín v kombinácii so sulfonylmočovinou (18 týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozín 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom a sulfonylmočovinou (26 týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozín 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozín 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom a sulfonylmočovinou (26 týždňov), závažné prípady: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozín 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozín 300 mg (N = 156) - 0.

Canagliflozín v kombinácii s metformínom a sulfonylmočovinou (52 týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom a sulfonylmočovinou (52 týždňov), závažné prípady: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozín 300 mg (N = 377) - 15 (4%).

Canagliflozín v kombinácii s metformínom a pioglitazónom (26 týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozín 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozín 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).

Canagliflozín v kombinácii s inzulínom (18 týždňov) vo všetkých prípadoch: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozín 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozín 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).

Canagliflozín v kombinácii s inzulínom (18 týždňov), závažné prípady: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozín 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozín 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).

Prevalencia zlomenín kostí bola hodnotená v skupine deviatich klinických štúdií s priemernou dobou expozície 85 gagloflozínu. Incidencia vzniku zlomeniny kostí bola 1,1; 1,4 a 1,5 na 100 pozorovaných pacientov v porovnávacej skupine liekov, kanagliflozín 100 a 300 mg. Zlomeniny došlo nie skôr ako 12 týždňov po začatí liečby, viac podobať malé traumy (napríklad pokles bez výšky roevyshayuschey) a obmedzené na horných končatín (cm. "Upozornenie").

Zmeny v laboratórnych parametroch a výsledkoch metód vizuálneho výskumu

Zvýšený draslík v sére. V populáciách pacientov so stredne ťažkým zlyhaním obličiek (eGFR od 45 do 2), ktorí sa zúčastnili klinických štúdií (N = 723), došlo k zvýšeniu hladín draslíka v sére o 5,4 mekv / l a o 15% 3; 5 a 8,8% pacientov užívajúcich placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg. Významné zvýšenie hladiny draslíka (≥6,5 meq / l) sa pozorovala u 0,4% pacientov, ktorí dostávali placebo, sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali 100 mg kanagliflozin a pozorovalo u 1,3% pacientov liečených 300 mg kanagliflozin.

Zvýšené hladiny draslíka v sére boli pozorované častejšie u pacientov, ktorí mali počiatočnú hladinu draslíka nad normálnou hodnotou. Medzi pacientmi so stredne ťažkým zlyhaním obličiek dostávali približne 84% liekov ovplyvňujúcich vylučovanie draslíka, ako sú draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory a blokátory angiotenzínového receptora (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia").

Zvýšené hladiny horčíka v sére. Krátko po začiatku liečby canagliflozínom (počas 6 týždňov) sa pozorovalo dávkovo závislé zvýšenie hladín horčíka v sére, ktoré sa počas liečby udržiavali. V skupine so štyrmi placebom kontrolovanými klinickými štúdiami bola priemerná zmena hladín horčíka v sére 8,1 a 9,3% u skupín, ktoré dostávali kanagliflozín pri 100 a 300 mg v porovnaní s -0,6% u skupiny s placebom. U pacientov so stredne závažným zlyhaním obličiek sa hladiny horčíka v sére zvýšili o 0,2; 9,2 a 14,8% v skupine s placebom, kanagliflozínom 100 a 300 mg.

Zvýšené hladiny fosfátov v sére. Pri použití kanagliflozínu sa pozorovalo dávkovo závislé zvýšenie hladín sérových fosfátov. V skupine so štyrmi placebom kontrolovanými klinickými štúdiami bola priemerná percentuálna zmena hladín sérových fosfátov 3,6% a 5,1% u skupín, ktoré dostávali kavíflufluín 100 a 300 mg, v porovnaní s 1,5% v skupine s placebom. U pacientov so stredne závažným zlyhaním obličiek sa priemerná hladina fosfátu v sére zvýšila o 1,2; 5 a 9,3% v skupine s placebom, kanagliflozínom 100 a 300 mg.

Zvýšený LDL cholesterol a HDL cholesterol. V skupine štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdií sa pri kagliflozíne pozorovalo dávkovo závislé zvýšenie hladiny LDL. Priemerná zmena (percentuálna zmena) od základnej hladiny LDL v porovnaní s placebom bola 4,4 mg / dl (4,5%) a 8,2 mg / dl (8%) s kanagliflozínom 100 a 300 mg. Priemerná počiatočná hladina LDL vo všetkých skupinách sa pohybovala od 104 do 110 mg / dl (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia").

Pri použití kanagliflozínu sa pozorovalo dávkovo závislé zvýšenie HDL cholesterolu. Priemerná zmena (percentuálna zmena) z počiatočnej hladiny HDLP, pokiaľ ide o placebo, bola 2,1 mg / dl (1,5%) a 5,1 mg / dl (3,6%) s kanagliflozínom 100 a 300 mg. Priemerná počiatočná hladina non-LPVP vo všetkých skupinách sa pohybovala od 140 do 147 mg / dl.

Zvýšená hladina hemoglobínu. V skupine štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdií bola priemerná zmena (percentuálna zmena) z počiatočnej hladiny hemoglobínu -0,18 g / dl (-1,1%) pre skupinu s placebom a 0,47 g / dl (3,5%). a 0,51 g / dl (3,8%) pre skupiny, ktoré dostávali 100 mg a 300 mg kanagliflozínu. Priemerná počiatočná hladina hemoglobínu vo všetkých skupinách bola približne 14,1 g / dl. Na konci liečby bolo 0,8; 4 a 2,7% pacientov, ktorí dostávali placebo, kanagliflozín 100 a 300 mg mali hladinu hemoglobínu vyššiu ako VGN.

Znížená kostná minerálna hustota. Hustota minerálnych kostí sa merala u 714 starších pacientov (priemerný vek 64 rokov) v klinických štúdiách s použitím dvojfotónovej rôntgenovej absorpcie. Po 2 rokoch pacienti s náhodným priradením k skupine s kanaglyflozínom 100 a 300 mg mali pokles kostnej minerálnej hustoty (po korekcii placeba) v oblasti bedrovej kosti o 0,9 a 1,2% a bedrovej chrbtice 0,3 a 0,7 % resp. Okrem toho zníženie kostnej minerálnej hustoty (po korekcii placeba) bolo 0,1% v stehennej krčke pre obidve dávky kanagliflozínu a 0,4% pre distálne predlaktie u pacientov náhodne zaradených do skupiny s kanagliflozínom 300 mg. Zmena v oblasti distálneho predlaktia u pacientov náhodne zaradených do skupiny so 100 mg kanagliflozínu bola (po korekcii na placebo) 0%.

interakcie

Liekové interakcie (údaje in vitro)

Canagliflozín nevyvolal expresiu izoenzýmov systému CYP450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 a CYP1A2) v ľudskej hepatocytovej kultúre. Takisto neinhibuje izoenzýmy cytochrómu P450 (CYP1A 2 CYP2A 6 CYP2S 19, CYP2D6 a CYP2E1), a slabo inhiboval CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, podľa laboratórnych skúšok s použitím ľudských pečeňových mikrozómov. Štúdie in vitro ukázali, že kanagliflozín je substrátom enzýmov UGT1A9 a UGT2B4, metabolizujúcich lieky a nosičov liečiv P-gp a MRP2. Canagliflozin je slabým inhibítorom P-gp.

Canagliflozín je minimálne vystavený oxidačnému metabolizmu. Klinicky významný účinok iných liekov na farmakokinetiku kanagliflozínu prostredníctvom systému cytochrómu P450 je teda nepravdepodobný.

Účinok iných liekov na canaglyflozín

Klinické údaje naznačujú nízke riziko významných interakcií so súčasne podávanými liekmi.

Lieky indukujúce enzýmy rodiny UDF-GT (UGT) a nosičov liekov

Súbežné použitie s rifampicínom - neselektívnym induktorom radu enzýmov UGT rodiny a nosičov liekov, vrátane UGT1A9, UGT2B4, P-gp a MRP2, - znížili expozíciu cangliflozínu. Zníženie expozície kanagliflozínu môže viesť k zníženiu jeho účinnosti. Ak je to žiaduce účel induktor UGT rodina enzýmov a liekových transportérov (napríklad rifampicín, fenytoín, fenobarbital, ritonavir) súčasne s kanagliflozinom potrebné na riadenie koncentrácie glykovaného hemoglobínu HbA_1c u pacientov užívajúcich kanagliflozín v dávke 100 mg raz za deň a na zabezpečenie možnosti zvýšenia dávky kanagliflozínu na 300 mg 1 denne, ak je potrebná ďalšia kontrola glykémie.

Lieky inhibujúce enzýmy rodiny UDF-GT (UGT) a nosičov liekov

Probenecid. Spoločná aplikácie s probenecid kanagliflozina - neselektívny inhibítor niekoľkých enzýmov UGT rodinných a liečivých vektorov, vrátane UGTIA9 a MRP2, - nemal žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku kanagliflozina. Vzhľadom k tomu, kanagliflozin podstupuje glukuronidáciu dva rôzne enzýmy UGT rodiny, a vyznačuje sa vysokou aktivitou glukuronidácie / nízkou afinitou, vývoj klinicky významný vplyv na farmakokinetiku iných drog kanagliflozina glyukuronirovaniya nepravdepodobné.

Cyklosporín. Klinicky významná farmakokinetická interakcia so súčasným používaním kanagliflozínu s cyklosporínom - inhibítorom P-gp, CYP3A a niekoľkými nosičmi liekov vrátane MRP2, - nepozorované. Bol zaznamenaný vývoj neprejavených, prechodných prílivov pri súčasnom použití kangagloflozínu a cyklosporínu. Úprava dávky kanagliflozínu sa neodporúča. Pri iných inhibítoroch P-gp sa nepredpokladajú žiadne významné interakcie s liekmi.

Nižšie sú zhrnuté údaje o účinku zdieľania liekov na expozíciu kanagliflozínu (ukazuje pomer geometrických stredných hodnôt AUC a C_max s vymedzením sprievodných liekov a bez nich; žiadny účinok = 1; 90% interval spoľahlivosti). S jedným vymenovaním sprievodných liekov sú uvedené hodnoty AUC. _inf, s viacerými - pre AUC ₂₄. V nasledujúcich prípadoch sa úprava dávky cangliglozínu nevyžaduje.

Pri kombinovanom použití cyklosporínu 400 mg jedenkrát a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 8 dní ukazovatele AUC a C_max kanagliflozín bol 1,23 (1,19-1,27) a 1,01 (0,91-1,11).

Keď sa kombinované užívanie kombinácie etinylestradiolu 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg raz a kanagliflozínu 200 mg jedenkrát denne počas 6 dní ukazovatele AUC a C_max kanagliflozín 0,91 (0,88-0,94) a 0,92 (0,84-0,99).

Pri spoločnom užívaní hydrochlorotiazidu 25 mg raz denne počas 35 dní a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 7 dní ukazovateľov AUC a C_max kanagliflozín bol 1,12 (1,08-1,17) a 1,15 (1,06-1,25).

Pri kombinovanom podávaní metformínu 2000 mg raz a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 8 dní ukazovatele AUC a C_max kanagliflozín bol 1,1 (1,05-1,15) a 1,05 (0,96-1,16).

Pri kombinovanom podávaní probenecidu 500 mg dvakrát denne počas 3 dní a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 17 dní ukazovatele AUC a C_max kanagliflozín bol 1,21 (1,16-1,25) a 1,13 (1-1,28).

Pri kombinovanom podávaní rifampicínu 600 mg raz denne počas 8 dní a po indikácii AUC a C kanagliflozínu 300 mg_max kanagliflozín bol 0,49 (0,44-0,54) a 0,72 (0,61-0,84).

Vplyv kanagliflozínu na iné lieky

V klinických štúdiách kanagliflozin nemal žiadny významný vplyv na farmakokinetiku metformínu, perorálnej antikoncepcie (etinylestradiol levonorgestrel), glibenklamid, simvastatín, paracetamol alebo warfarín s údajmi získanými in vivo a upozorňujúce na nízku schopnosť indukovať liekové interakcie so substrátmi izoenzýmov CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 a organický katiónový nosič (OCT).

Digoxín. Canagliflozín mal malý účinok na plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť riadne monitorovaní.

Nižšie sú zhrnuté údaje o účinku kangagloflozínu v kĺbe na expozíciu súbežne podávaných liekov (pomer geometrických priemerných hodnôt AUC a C je uvedený_max s vymedzením sprievodných liekov a bez nich; žiadny účinok = 1; 90% interval spoľahlivosti). S jedným vymenovaním sprievodných liekov sú uvedené hodnoty AUC. _inf, s viacerými - pre AUC ₂₄, pre paracetamol - pre AUC _0-12. V nasledujúcich prípadoch sa úprava dávky sprievodných liekov nevyžaduje.

Pri kombinovanom podávaní digoxínu 0,5 mg raz prvý deň, potom 0,25 mg raz denne počas 6 dní a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 7 dní ukazovateľov AUC a C_max digoxín bol 1,2 (1,12-1,28) a 1,36 (1,21-1,53).

Keď sa kombinované použitie kombinácie etinylestradiolu 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg raz a kanagliflozínu 200 mg jedenkrát denne počas 6 dní AUC a C_max etinylestradiolu je 1,07 (0,99-1,15) a 1,22 (1,1-1,35) a levonorgestrel-1,06 (1-1,13) a 1,22 (1,11-1, 35).

Pri spoločnom použití glibenklamidu 1,25 mg raz a kanagliflozínu 200 mg raz denne počas 6 dní AUC a C_max glibenklamid bol 1,02 (0,98-1,07) a 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroxyglybenklamid 1,01 (0,96-1,07) a 0,99 (0,91-1,08) a 3-trans-hydroxyglybenklamid 1,03 (0,97-1,09) a 0,96 (0,88-1,04).

Pri kombinovanom použití hydrochlorotiazidu 25 mg raz denne počas 35 dní a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 7 dní AUC a C_max hydrochlorotiazid bol 0,99 (0,95-1,04) a 0,94 (0,87-1,01).

Pri kombinovanom podávaní metformínu 2000 mg a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 8 dní AUC a C_max metformín bol 1,2 (1,08-1,34) a 1,06 (0,93-1,2).

Pri kombinovanom podávaní paracetamolu 1000 mg jedenkrát a kanagliflozínu 300 mg dvakrát denne počas 25 dní AUC a C_max paracetamol bol 1,06 (0,98-1,14) a 1 (0,92-1,09).

Pri súčasnom užívaní simvastatínu 40 mg jedenkrát a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 7 dní AUC a C_max simvastatín bol 1,12 (0,94-1,33) a 1,09 (0,91-1,31) a kyselina simvastatinová bola 1,18 (1,03-1,35) a 1,26 (1, 1-1,45).

Pri kombinovanom podávaní warfarínu 30 mg jedenkrát a kanagliflozínu 300 mg raz denne počas 12 dní AUC a C_max (R) -warfarín bol 1,01 (0,96-1,06) a 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarín-1,06 (1-1,12) a 1, 01 (0,9-1,13) a INR-1 (0,98-1,03) a 1,05 (0,99-1,12).

Induktory enzýmov rodiny UDF-GT (UGT)

Rifampicín. Spoločná aplikácie s rifampicínom kanagliflozina - neselektívny séria induktora UGT rodiny enzýmov, vrátane UGT1A9, UGT2B4, - znižuje kanagliflozina AUC o 51%. Takéto zníženie expozície kanagliflozínu môže znížiť jeho účinnosť. Ak je to potrebné, súčasné užívanie týchto induktormi UGT (napríklad rifampicín, fenytoín, fenobarbital, ritonavir) sa kanagliflozinom zvážila zvýšení dávky na 300 mg 1 krát za deň, v prípade, že pacienti sú tolerantní k dávke 100 mg 1 krát za deň majú EGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 a vyžadujú si dodatočnú kontrolu glykémie. U pacientov s EGFR 45 až 2, súčasne liečených UGT induktormi a vyžadujú dodatočnú kontrolu glykémie by mala byť považovaná za ďalší antihyperglykemické terapie.

Digoxín. Pri súbežnom podávaní 300 mg kanagliflozínu a digoxínu sa pozorovalo zvýšenie AUC a C_max digoxínu 20% a 36%. Pacienti užívajúci kanagliflozín s digoxínom majú byť pod kontrolou.

Pozitívny test glukózy v moči. Glykemická kontrola založená na monitorovaní hladín glukózy v moči sa neodporúča u pacientov užívajúcich inhibítory SGLT2, as Inhibítory SGLT2 zvyšujú vylučovanie glukózy obličkami a vedú k pozitívnej reakcii na obsah glukózy v moči. Na kontrolu glykémie by sa mali použiť alternatívne metódy.

Skreslenie výsledkov testu s 1,5-anhydroglucitolom. Glykemická kontrola na základe monitorovania hladiny 1,5-anhydroglucitolu sa neodporúča, pretože meranie 1,5-anhydroglucitolu je nespoľahlivá metóda kontroly glykémie u pacientov, ktorí dostávajú SGLT2.

predávkovať

Symptómy: neznáme prípady predávkovania kanagliflozínom. Jednorazové dávky kanagliflozínu, dosahujúce 1600 mg u zdravých jedincov a 300 mg dvakrát denne počas 12 týždňov u pacientov s diabetom 2. typu, boli vo všeobecnosti dobre tolerované.

Liečba: V prípade predávkovania musí vykonávať rutinné podporné opatrenia, ako nevsosavsheysya odstrániť látku z krvi, vykonávať klinické pozorovanie a udržiavacej liečby klinického stavu pacienta. Kanagliflozín nebol prakticky eliminovaný počas 4-hodinovej dialýzy. Neočakáva sa, že kanagliflozín bude odstránený peritoneálnou dialýzou.

Spôsob podávania

Preventívne látky Kanagliflozin

General. Použitie kanagliflozínu u pacientov s diabetes mellitus 1. typu sa neskúmalo, preto je jeho použitie v tejto skupine pacientov kontraindikované. Canagliflozín je kontraindikovaný pri diabetickej ketoacidóze, u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním v konečnom štádiu alebo u pacientov na dialýze, pretože takáto liečba nebude účinná v týchto klinických prípadoch.

Karcinogenita a mutagénnosť. Predklinické údaje nepreukázali špecifické riziko pre ľudí podľa výsledkov farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, reprodukčnej a ontogenetickej toxicity.

Plodnosť. Účinok canagliflozínu na fertilitu u ľudí nebol študovaný. Vplyv na plodnosť v priebehu výskumu na zvieratách nebol pozorovaný.

Hypoglykémia so súčasným používaním s inými hypoglykemickými liekmi. Bolo preukázané, že použitie kanagliflozina ako monoterapia alebo navyše k hypoglykemických činidiel (ktorého použitie nie je sprevádzaná vývojom hypoglykémia), zriedka viedli k vývoju hypoglykémie. Je známe, že inzulín a hypoglykemické látky, ktoré zvyšujú sekréciu (napríklad deriváty sulfonylmočoviny), spôsobujú vznik hypoglykémie. Pri použití kanagliflozina ako doplnok k inzulínovej liečby, alebo činidlá, ktoré zvyšujú jeho vylučovanie (napr. Deriváty sulfonylmočoviny), hypoglykémie frekvencia bola vyššia ako u placeba.

Preto, aby sa znížilo riziko hypoglykémie, odporúča sa znížiť dávku inzulínu alebo látok, ktoré zvyšujú jeho sekréciu.

Znížený intravaskulárny objem. Canagliflozín má diuretický účinok zvýšením vylučovania glukózy obličkami, čo spôsobuje osmotickú diurézu, čo môže viesť k zníženiu objemu intravaskulárneho objemu. V klinických štúdiách kanagliflozina zvýšenie nežiaducich účinkov spojených s poklesom intravaskulárneho objemu (napríklad posturálne závraty, ortostatická hypotenzia alebo hypotenzia), často pozorované počas prvých 3 mesiacov, pri použití kanagliflozina 300 mg. U pacientov, ktorí môžu byť viac citlivé na nežiaduce účinky spojené so znížením intravaskulárneho objemu, ako je napríklad u pacientov užívajúcich slučkových diuretík, u pacientov so stredne závažnosti funkcie obličiek a pacientov vo veku ≥ 75 rokov.

Pacienti majú hlásiť klinické príznaky zníženia objemu intravaskulárneho objemu. Tieto nežiaduce účinky často viedlo k ukončeniu aplikácie a často kanagliflozina zatiaľ čo pokračuje prijímacie kanagliflozina korigovaná mení obvod prijímajúci antihypertenzíva (vrátane diuretík). U pacientov s poklesom intravaskulárneho objemu by sa malo pred začatím liečby canagliflozínom upraviť tento stav.

Počas prvých 6 týždňov liečby kanagliflozínom sa vyskytli prípady mierneho priemerného poklesu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie v dôsledku poklesu intravaskulárneho objemu. U pacientov s predispozíciou na väčší pokles intravaskulárneho objemu, ako je uvedené vyššie, sa niekedy vyskytol významnejší pokles rýchlosti glomerulárnej filtrácie (> 30%), ktorý sa následne vyriešil a občas vyžadoval prerušenie liečby canaglyflozínom.

Plesňové infekcie pohlavných orgánov. V klinických štúdiách bola incidencia vulvovaginálnej kandidózy (vrátane vulvovaginitídy a vulvovaginálnych plesňových infekcií) vyššia u žien, ktoré dostávali canfliflozín v porovnaní s placebom. Pacienti s vulvovaginálnou kandidózou v anamnéze, ktorí dostávali liečbu canagliflozínom, mali väčšiu pravdepodobnosť vzniku tejto infekcie. U pacientov liečených kanagliflozínom 2,3% malo viac ako jednu epizódu infekcie. Väčšina hlásení o vulvovaginálnej kandidóze sa týkala prvých štyroch mesiacov po začatí liečby canagliflozínom. 0,7% všetkých pacientov prerušilo užívanie kanagliflozínu z dôvodu vulvovaginálnej kandidózy. Diagnóza vulvovaginálnej kandidózy bola spravidla stanovená len na základe symptómov. V klinických štúdiách bola zaznamenaná účinnosť lokálnej alebo perorálnej antifungálnej liečby predpísanej lekárom alebo užívaného samostatne na pozadí prebiehajúcej liečby canagliflozínom.

V klinických štúdiách bola kandidálna balanitída alebo balanopoestída častejšia u pacientov liečených kanagliflozínom v dávkach 100 a 300 mg v porovnaní s placebovou skupinou. Balanitída alebo balanopoestída sa vyvinuli predovšetkým u mužov, ktorí neboli obrezaní a častejšie sa vyvinuli u mužov s balanitídou alebo balanopoestídom v histórii. U 0,9% pacientov liečených kangagloflozínom bolo zaznamenaných viac ako jedna epizóda infekcie. 0,5% všetkých pacientov prestane užívať kanagliflozín v dôsledku kandidálnej balanitídy alebo balanopoestídy. V klinických štúdiách bola vo väčšine prípadov infekcia liečená lokálnymi antifungálnymi látkami predpísanými lekárom alebo samostatne užívanými na pozadí prebiehajúcej liečby kanagliflozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady fimózy a niekedy sa vykonáva obriezka.

Zlomeniny kostí. V štúdii kardiovaskulárnych výsledkov u 4327 pacientov s diagnostikovaným kardiovaskulárnym ochorením alebo vysokým kardiovaskulárnym rizikom bol výskyt zlomenín kostí 16,3; 16,4 a 10,8 na 1000 pacientských rokov užívania kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg a placebo. Nerovnováha výskytu zlomenín sa vyskytla počas prvých 26 týždňov liečby.

Pri kumulatívnej analýze ďalších štúdií s kanagliflozínom, v ktorých bolo zahrnutých približne 5800 pacientov s diabetes z bežnej populácie, výskyt zlomenín kostí bol 10,8; 12,0 a 14,1 na 1000 pacientských rokov užívania kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg a placebo.

Počas 104 týždňov liečby kanagliflozín nepriaznivo ovplyvnil BMD.

Vplyv na schopnosť riadiť vozidlá a mechanizmy. Nebolo preukázané, že kanagliflozín môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti by si však mali uvedomiť riziko hypoglykémie v prípade kanagliflozínu ako doplnok k inzulínovej liečbe alebo liekom, ktoré zvyšujú sekréciu, zvýšené riziko nežiaducich reakcií spojených so znížením objemu intravaskulárneho objemu (posturálny závrat) a zhoršenia riadiť vozidlá a mechanizmy pri vývoji nežiaducich reakcií.

Hypotenzia. Canagliflozín spôsobuje pokles intravaskulárneho objemu. Po zahájení liečby canagliflozínom sa môže objaviť symptomatická hypotenzia, najmä u pacientov s poškodením funkcie obličiek (eGFR 2, odporúča sa častejšie sledovanie funkcie obličiek.

Hyperkaliémie. Canagliflozín môže spôsobiť hyperkaliémiu. Pacienti so stredne ťažkou renálnou dysfunkciou užívajúcimi lieky, ktoré ovplyvňujú vylučovanie draslíka, ako sú draslík šetriace diuretiká alebo lieky, ktoré ovplyvňujú RAAS, sú so zvýšeným rizikom vzniku hyperkalémie (pozri časť "Nežiaduce účinky"). Pacienti s poškodenou funkciou obličiek a pacienti predisponovaní k hyperkaleémii v dôsledku užívania liekov alebo z iných zdravotných dôvodov vyžadujú pravidelné sledovanie hladiny draslíka v krvnom sére po začatí užívania kanagliflozínu.

Hypoglykémia s kombinovaným použitím inzulínu a stimulantov sekrécie inzulínu. Je známe, že stimulátory inzulínu a sekrécie inzulínu spôsobujú hypoglykémiu. Canagliflozín môže zvýšiť riziko hypoglykémie v kombinácii s inzulínom alebo inzulínovým sekrétagom (pozri časť "Nežiaduce účinky"). Preto, aby sa minimalizovalo riziko hypoglykémie pri používaní spolu s canagliflozínom, môže byť potrebné použiť nižšie dávky inzulínu alebo sekretagogu inzulínu.

Plesňové infekcie pohlavných orgánov. Canagliflozín zvyšuje riziko vzniku plesňových infekcií pohlavných orgánov. Pacienti s anamnézou hubových infekcií pohlavných orgánov a muži, ktorí neboli obrezaní, sú najviac ohrození (pozri "Vedľajšie účinky"). Je potrebná primeraná kontrola a liečba.

Reakcie z precitlivenosti. Pri liečbe canagloflozínom boli pozorované prípady hypersenzitívnych reakcií (napríklad generalizovaná urtikária), niekedy ťažké; tieto reakcie sa obvykle vyskytli v priebehu niekoľkých hodín alebo niekoľkých dní po začiatku liečby kanagliflozínom. V prípade reakcií z precitlivenosti sa vyžaduje, aby prerušilo užívanie kanagliflozínu, predpisovalo liečbu a kontrolu nad príznakmi a symptómami týchto reakcií až do ich rozlíšenia (pozri časť "Nežiaduce účinky").

Zlomeniny kostí. U pacientov, ktorí dostávali kanagliflozín, došlo k zvýšeniu rizika zlomeniny kostí, ku ktorému došlo 12 týždňov po začiatku liečby. Pred začatím liečby sa majú zvážiť faktory, ktoré vedú k zvýšenému riziku zlomenín (pozri časť "Nežiaduce účinky").

Zvýšená hladina LDL. Pri použití kanagliflozínu sa pozoroval dávkovo závislý vzostup hladín LDL (pozri časť "Nežiaduce účinky"). Po začatí liečby kanagliflozínom sa vyžaduje primerané sledovanie a liečba.