2.5.2.2. Lieky Sulfa

• Produkty

Sulfonamidy - antimikrobiálne látky, deriváty amidu sulfanilovej kyseliny (biele streptokidy). Ich objav potvrdil predpoveď P. Erlicha o možnosti selektívnej deštrukcie mikroorganizmov cytotoxickými látkami resorpčného účinku. Prvý liek z tejto skupiny, prontosyl (červený streptokid), zabránil smrti myší. infikovaných desaťnásobnou letálnou dávkou hemolytického streptokoku.

Na základe molekuly sulfanilamidu v druhej polovici 30. rokov sa syntetizovalo mnoho ďalších zlúčenín (norsulfazol, etazol, sulfazín, sulfakyl atď.). Príchod antibiotík znížila úrokové sulfónamidy, ale klinický význam nie sú stratené, to je teraz široko používaný "dlhodobo pôsobiace" (sulfapiridazin, sulfalen a kol.), A najmä kombinované prípravky (kotrimoxazolu a ich analógy, ktoré štruktúra okrem sulfanilamidom obsahuje trimetoprim), Prípravky majú široké spektrum antimikrobiálne pôsobenie (grampozitívne a gramnegatívne baktérie, chlamýdie, niektoré protozoí - malárie toxoplazmózy patogénov, patogénnych húb -. Actinomyces a ďalšie).

Sulfónamidy sú rozdelené do nasledujúcich skupín:

2. Liečivá, úplne absorbované v gastrointestinálnom trakte, ale pomaly vylučujú obličkami (dlhodobo pôsobiaci): sulfametoxypyridazínom (sulfapiridazin) sulfamonometoksin, sulfadimetoksin, sulfalen.

Prvá a druhá skupina, ktoré sú dobre absorbované v gastrointestinálnom trakte, sa používajú na liečbu systémových infekcií. tretí - na liečbu črevných ochorení (lieky nie sú absorbované a pôsobia v lumen tráviaceho traktu); štvrtý je lokálny a piaty (kombinované prípravky s trimetoprimom) je účinný pri infekciách dýchacích a močových ciest, pri gastrointestinálnych ochoreniach.

Mechanizmus činnosti. Sulfónamidy spôsobujú bakteriostázu. Sú kompetitívny antagonistu p-aminobenzoovej kyseliny (PABA), mikroorganizmy, nevyhnutné pre syntézu kyseliny listovej: posledný vo forme koenzýmu (dihydrofolátreduktázy, kyseliny tetrahydrolistovej) sa podieľajú na tvorbe purínových a pyrimidínových báz, ktorá zaistí rast a vývoj mikroorganizmov. Sulfónamidy majú podobnú chemickú štruktúru ako PABA a preto sú zachytené mikrobiálnou bunkou namiesto PABA. Výsledkom je zastavenie syntézy kyseliny listovej. Ľudské bunky nie sú schopné syntetizovať kyselinu listovú (pochádza z potravy), čo vysvetľuje selektivitu antimikrobiálneho účinku týchto liekov. Sulfónamidy neovplyvňujú samotné baktérie, ktoré tvoria PABK. V prítomnosti hnisu, krvi, produktov zničenia tkanív obsahujúcich veľké množstvo PABK, lieky nie sú účinné. Lieky, ktoré v dôsledku biotransformácie tvoria PABK (novokaín, dikaín), sú antagonistami sulfónamidov.

Kombinované lieky: kotrimoxazol (Bactrim, Biseptol), sulfát, ktoré okrem liečiv sulfanilamidom (sulfametoxazol, sulfamonometoxín) sú trimetoprim, sú vysoko aktívne antibakteriálne látky. Trimetoprim, inhibujúci reduktázu kyseliny dihydrofolovej, blokuje prechod na aktívnu kyselinu tetrahydrofolovú. Preto pri zavádzaní kombinovaných sulfanilamidových liečiv inhibovala nielen syntéza kyseliny listovej, ale aj jej premenu na aktívny koenzým (tetrahydrofolát). Lieky majú baktericídnu účinnosť proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám.

Hlavná cesta podávania sulfonamidov je cez ústa. V tenkom čreve sa rýchlo a úplne absorbuje (okrem vážených výrobkov - ftalazol, ftazin, salazosulfanilamidy menovaný sa črevné infekcie), viazaných na plazmatické proteíny v krvi, a potom, sám postupne uvoľňovať od zahájenia komunikácie ukázať antimikrobiálnu aktivitu, antimikrobiálnu aktivitu má iba voľný frakcie. Takmer všetky sulfónamidy prechádzajú dobre cez tkanivové bariéry, vrátane hepatohepatického, hematoencefalického a placentálneho. V pečeni biotransformujú, časť sa vylučuje do žlče (hlavne dlho pôsobí, preto sa úspešne používa na infekcie žlčových ciest.

Hlavnou cestou pre biotransformáciu sulfónamidov je acetylácia. Acetylované metabolity strácajú svoju antibakteriálnu aktivitu, sú slabo rozpustné, môžu vytvárať kryštály v kyslom prostredí moču, ktoré poškodzujú alebo blokujú obličkové kanáliky. Keď infekcie močových ciest predpísajú sulfónamidy, nízku acetyláciu a uvoľňujú sa močom vo voľnej forme (urosulfan, etazol).

Ďalšou cestou biotransformácie je glukuronidácia. Väčšina liekov s dlhodobým účinkom (sulfadimetoxín, sulfalén) stráca svoju aktivitu väzbou na kyselinu glukurónovú. Vytvorené glukuronidy sú dobre rozpustné (neexistuje nebezpečenstvo kryštalúry).

Avšak ich menovanie v ranom veku je veľmi nebezpečné, pretože funkčná nezrelosť glukuronyltransferázy (glukuronidácia katalyzátora) vedie k akumulácii sulfanilamidu v krvi a intoxikácii. Sulfónamidy a ich biotransformáty v produktoch sa vylučujú hlavne močom. Keď sa vylučovanie obličiek spomaľuje - môžu sa vyskytnúť toxické účinky.

Napriek výraznej selektivity tohto účinku spôsobujú lieky sulfáty mnohé komplikácie: alergické reakcie, poškodenie parenchýmových orgánov (obličky, pečeň), nervový systém, krv a krvotvorné orgány. Častou komplikáciou je kryštalúria v dôsledku kryštalizácie sulfónamidov a ich acetylovaných metabolitov v obličkách, močovodoch a močovom mechúre. Pri precipitácii vytvárajú piesok, kameň, dráždia obličkové tkanivo, upchávajú močový trakt a vedú k renálnej koliky. Na profylaxiu predpíšte hojný nápoj, znížte kyslosť moču (na alkalizáciu moču predpísať citráty alebo hydrogenuhličitan sodný). Použitie kombinácií pozostávajúcich z 2 - 3 sulfanilamidov je veľmi účinné (pravdepodobnosť, že kryštalúria sa zníži o faktor 2-3).

Komplikácie krvi sa prejavujú cyanózou, methemoglobinémiou, hemolytickou anémiou, leukopéniou, agranulocytózou.

Cyanóza sa vyvíja v dôsledku blokády erytrocytovej karboanhydrázy, čo sťažuje uvoľňovanie oxidu uhličitého a okysličovanie hemoglobínu. Inhibícia aktivity peroxidázy a katalázy prispieva k akumulácii peroxidov v erytrocytoch a následnej oxidácii hemoglobínového železa (methemoglobínu). Červené krvinky obsahujúce sulfaemoglobín strácajú osmotickú stabilitu a sú lýzované (hemolytická anémia).

V kostnej dreni sa pod vplyvom sulfónamidov môže pozorovať poškodenie krvotvorných buniek, čo vedie k rozvoju agranulocytózy, aplastickej anémie.

Tvorba krvných bunkových elementov dochádza v povinnej účasti kyseliny listovej, ktoré telo má s jedlom, alebo ako produkt zásadné saprofytickej bakteriálnej flóry čreva: sulfónamidy s dlhšom používaní inhibuje saprofytickej črevné mikroorganizmy, a ak k tomu dôjde nedostatočný príjem kyseliny listovej do potravín, potom môže nastať aplastická anémia.

Výskyt leukopénie je dôsledkom blokády enzýmov obsahujúcich zinok, ktoré sú obsiahnuté vo veľkých množstvách v leukocytoch. Priamy toxický účinok sulfónamidov na leukocyty ako deriváty anilínu je tiež dôležitý.

Účinok sulfonamidov na centrálny nervový systém sa prejavuje vo forme závratov, bolesti hlavy, spomaľovacích reakcií, depresie. Poškodenie periférneho nervového systému vo forme neuritídy, polyneuritidy (hypovitaminózy B₁, porušenie cholínovej acetylácie).

Sulfonamidy, najmä bactrim, by sa nemali predpisovať tehotným ženám, pretože tieto lieky majú teratogénny účinok a predstavujú riziko pre intrauterinný vývoj plodu. Ošetrovateľky by nemali užívať sulfónamidy, pretože sa vylučujú do mlieka.

Hoci hodnota sulfónamidov pre klinickú prax nedávno klesla kvôli veľkému počtu rezistentných kmeňov, kombinované lieky sú stále široko používané: vysoká antibakteriálna aktivita, pomerne sa rozvíja rezistencia a nízke percento komplikácií. Používajú sa pri infekciách močových a črevných, respiračných chorôb (bronchitída, otitídy, sínusitídy), ko-trimoxazol je predpísaný pre ľudí s AIDS s pneumóniou pneumónie, ktorá je hlavnou príčinou smrti týchto pacientov.

Keď sa topicky aplikuje, človek si musí pamätať; že lieky pôsobia len v čistom zranení, pretože prítomnosť hnisových, nekrotických tkanív, krvi obsahuje veľké množstvo PABA, ktoré inhibuje antibakteriálnu aktivitu sulfónamidov. Preto je potrebné predbežne ošetriť ranu, opláchnuť peroxidom vodíka a inými antiseptickými látkami a potom aplikovať liečivo. Okrem toho sulfonamidy inhibujú tvorbu granulácií, takže počas hojenia rany musia byť nahradené inými miestnymi prostriedkami.

Sulfonamidy: antimikrobiálny mechanizmus

Publikované: 05/02/2015
Kľúčové slová: sulfónamidy, lieky, klasifikácia, antimikrobiálne pôsobenie.

Prvé širokospektrálne chemoterapeutické antibakteriálne činidlá boli sulfonamidy. Tento rad antimikrobiálnych látok, ktorý bol zavedený do praxe už v 30. rokoch 20. storočia, sa ukázal ako vysoko účinný a hoci v 70. a 80. rokoch záujem o sulfónamidy trochu oslabil, dnes získavajú náležitú dôležitosť.

Chemicky je táto skupina liečiv odvodená zo sulfanilamidu (amid kyseliny sulfanilovej). Vytvorenie najúčinnejších, dlhotrvajúcich a menej toxických sulfónamidov je založené na substitúcii atóm vodíka v amidovej skupine (-N'H2). Prítomnosť voľnej aminoskupiny (-N4H2) v polohe para je povinná pre antimikrobiálny účinok. Z tohto hľadiska sa substitúcia atómov vodíka v N4 používa veľmi zriedkavo. To je povolené len vtedy, ak je radikál v tele odštiepený a aminoskupina je uvoľnená.

Rozsah antimikrobiálneho účinku sulfónamidov je dosť široký a zahŕňa nasledujúce patogény infekčných ochorení:

Baktérie: patogénne koky (grampozitívne a gramnegatívne); E. coli; patogény z dyzentérie (shigella); cholera vibrio; patogény plynovej gangrény (clostridia); antraxový patogén; činidlo spôsobujúce záškrt; spôsobujúce katarálnu pneumóniu. Chlamydia: patogény trachómu; príčinný činiteľ ornitózy; činidlom inguinálnej lymfogranulomatózy. Aktinomycety (huby). Najjednoduchšie: Toxoplasma; Plasmodia malária.

Mechanizmus účinku sulfónamidov

Kľúčovým rysom sulfónamidov je ich chemickej podobnosti k para-aminobenzoovej kyseliny (PABA), ktoré je známe, že je to nutné pre prokaryota syntézu purínových a pyrimidínových báz - konštrukčných prvkov nukleových kyselín (DNA a RNA). V prokaryotoch je PABA zahrnutá do štruktúry kyseliny dihydrofolínovej (DGPC), ktorá je syntetizovaná mnohými mikroorganizmami. Významná chemická podobnosť kyseliny para-aminobenzoovej a sulfónamidov umožňuje jej konkurovať PABA na väzbu na substrát a narušiť metabolizmus mikroorganizmov.

Základom mechanizmu pôsobenia sulfónamidov je teda princíp konkurenčného antagonizmu, ktorý môže byť reprezentovaný nasledovne:

v dôsledku štrukturálnej sulfónamidy podobnosti zachytené mikrobiálne bunky namiesto toho PABA ➞ porušovať recyklačné PABA a kompetitívne inhibujú enzým digidropteroatsintetazy ➞ syntéza porušenie DGFK ➞ znižovať tvorbu kyseliny tetrahydrolistovej (kyselina tetrahydrolistovej) ➞ narušenie normálnej syntézy purínov a pyrimidínov ➞ inhibíciou syntézy nukleových kyselín (DNA a RNA) ➞ inhibíciu rastu a reprodukcia mikroorganizmov (bakteriostatický účinok).

Sulfonamidy majú vysokú antimikrobiálnu selektivitu. To je vysvetlené skutočnosťou, že eukaryotické bunky neobsahujú dihydropteroát syntetázu (substrát pre pôsobenie sulfónamidov) a likvidujú hotovú kyselinu listovú. Ten vstupuje do ľudského tela prostredníctvom potravín, alebo vo forme vitamínu syntetizovaný normálnu črevnú mikroflóru.

Supphanilamidy na resorpčný účinok

Veľmi praktickým záujmom sú sulfónamidy na resorpčné pôsobenie. Napriek veľkému počtu tejto skupiny liečiv, hlavný rozdiel sulfonamidov pre resorpčné účinky spočíva vo vlastnostiach ich farmakokinetiky, čo sa odráža v ich klasifikácii:

Sulfónamidy s krátkym účinkom
(Podanie 4-6 krát denne, t½ sulfanilamidom (streptocid), sulfadimidín (sulfadimezin), sulfathiazol (norsulfazol) sulfaetidol (etazol) sulfakarbamid (urosulfan) sulfazoksazol sulfonamid priemernú dĺžku.
(predpísané 3-4 krát denne, t½ = 10-24 h): sulfadiazín (sulfazín); sulfametoxazol; sulfamoksal. Dlho pôsobiace sulfónamidy
(vymenujte 1-2 krát denne, t½ = 24-48 h): sulfapyridazin; sulfamonometoksin; sulfadimetoksin. Super dlhé sulfanilamidy
(vymenujte 1 denne, t½> 48 hodín): sulfametoxypyrazín (sulfalén); sulfadoxin.

Trvanie účinku týchto sulfónamidov je určené ich schopnosťou viazať sa na plazmatické bielkoviny, rýchlosť metabolizmu a vylučovanie. Biotransformácia sulfónamidov sa vyskytuje v pečeni a spočíva v pripojení nízkomolekulárnych endogénnych zlúčenín k aminoskupine vo štvrtej para-polohe (-N4H2). Výsledné zlúčeniny sú zbavené antibakteriálnej aktivity, pretože sa stráca chemická afinita s kyselinou para-aminobenzoovou.

Charakteristickým rysom krátkodobo pôsobiacich sulfónamidov a priemerným trvaním účinku je pridanie molekuly kyseliny octovej N4-acetyláciou sulfónamidov. Výsledné acetylované sulfónamidové deriváty (acetáty) sú slabé kyseliny a dobre sa rozpúšťajú v krvnej plazme (pretože sú v ionizovanom stave kvôli mierne alkalickému pH). Avšak vstup do primárneho moču, kde je médium kyslé, acetylované sulfónamidové deriváty sú neionizované, slabo rozpustné vo vode a tvoria kryštály (kryštalúria), ktoré sa vyzrážajú. Droprate kryštály v obličkách môže byť znížená podávaním veľkých objemov tekutín, najmä alkalických kovov (ako kyslé prostredie podporuje precipitáciu do sulfónamidy a ich acetylované deriváty zrážať).

Stupeň acetylácie rôznych liekov sa mení. Tak supfakarbamid rýchlo vylučuje obličkami, atsetiliruegsya menej, vytváranie vysoko antimikrobiálne koncentrácie v moči, s negatívnym vplyvom na funkciu obličiek nemá takmer žiadny, ktorý určuje jej indikáciu na žiadosť - infekcie močových ciest (pyelitis, pyelonefritída, hydronefróza, cystitída ).

Sulfanilamidy s dlhým a superlokovým účinkom sú konjugované s kyselinou glukurónovou, to znamená, že podliehajú glukuronidačným reakciám. Táto dráha biotransformácie sulfónamidov neovplyvňuje aminoskupinu v invertovanej para-polohe (-N4H2), ktorá zostáva voľná. Výsledkom je, že glukuronid sulfónamidy si zachovávajú svoju antibakteriálnu aktivitu a sú účinné pri liečbe infekčných ochorení močových ciest. Je dôležité, aby vzniknuté glukuronidy boli dobre rozpustné a nezrážali sa v moči. Pre dlhodobé a dlhotrvajúce sulfónamidy preto nie je kryštalúria typická.

Avšak v procese biotransformácie tieto skupiny drog vyčerpávajú rezervy kyseliny glukurónovej nevyhnutnej pre metabolizmus ako exogénnych, tak endogénnych zlúčenín. Najmä kyselina glukurónová je nevyhnutnou zložkou metabolizmu bilirubínu a jeho nedostatok môže spôsobiť žltačku. Preto sú sulfonamidy predĺženého a superlokového účinku kontraindikované u detí a osôb s ochoreniami pečene. Medzi ďalšie vedľajšie účinky sulfonamidov patria alergické reakcie (svrbenie, vyrážka), leukopénia. Účel sulfonamidov je kontraindikovaný pri ťažkých ochoreniach krvotvorných orgánov, alergických ochorení, precitlivenosti na liečivá sulfanilamidu, tehotenstva (prípadne teratogénneho účinku).

zdroj:
1. Prednášky z farmakológie pre vyššie lekárske a farmaceutické vzdelávanie / V.M. Bryukhanov, Ya.F. Zverev, V.V. Lampatov, A.Yu. Zharikov, O.S. Talalaeva - Barnaul: vydavateľstvo Spektr, 2014.
2. Farmakológia s prípravkom / MD Gayevy, Petrov VI, Gaevaya LM, Davydov VS, - Moskva: ICC marec 2007.

Sulfonamidy - zoznam liekov, indikácie na použitie, alergie

Sulfanilamidy sa začali používať na boj proti infekčným chorobám ešte pred prvým antibiotickým penicilínom. Modifikáciou pôvodnej zlúčeniny sa získalo veľa derivátov, z ktorých väčšina stratila svoju dôležitosť vzhľadom na rozvinutú odolnosť mikroorganizmov.

Napriek tomu sa moderné prípravky sulfónamidovej skupiny používajú celkom široko na liečenie rôznych infekcií, najmä kombinovaného typu Biseptolu, vonkajších krémov a masti alebo očných kvapiek Albucid. Mnohé z liekov, ktoré sa predtým používali na liečbu ľudských ochorení, sú v súčasnosti relevantné pre veterinárnu prax.

Sú sulfanilamidy antibiotiká alebo nie?

Áno, sulfónamidy sú samostatnou skupinou antibiotík, hoci pôvodne po vydaní penicilínu neboli zaradené do klasifikácie. Po dlhú dobu sa považovali za "skutočné" iba prírodné alebo polosyntetické zlúčeniny a prvý sulfanilamid syntetizovaný z uhoľného dechtu a jeho derivátov nebol. Neskôr sa situácia zmenila.

Dnes sú sulfónamidy veľkou skupinou bakteriostatických antibiotík, ktoré sú účinné proti širokému spektru infekčných a zápalových patogénov. Predtým sa antibiotiká-sulfónamidy často používali v rôznych oblastiach medicíny. V priebehu času však väčšina z nich stratila svoj význam v dôsledku mutácií a rezistencie baktérií a na terapeutické účely sa používajú častejšie kombinované prostriedky.

Klasifikácia sulfónamidu

Je pozoruhodné, že drogy liečiva boli objavené a začali sa používať na liečivé účely oveľa skôr ako penicilín. Terapeutický účinok niektorých priemyselných farbív (najmä prontosyl alebo "červený streptokid") odhalil nemecký bakteriológ Gerhard Domagk v roku 1934. Vďaka tejto zlúčenine, aktívnej proti streptokokom, vyliečil svoju vlastnú dcéru a v roku 1939 sa stal víťazom Nobelovej ceny.

Skutočnosť, že bakteriostatický účinok nebol farbivo skupinu Prontosil a aminobenzolsulfamid (tiež známy ako "biele streptocid" a najjednoduchším látky skupiny sulfónamidy), bol objavený v roku 1935. Je to prostredníctvom úprav v budúcnosti všetky ostatné skupiny liekov boli syntetizované, mnoho z ktorých sa široko používajú v medicíne a veterinárnej medicíne. Majú podobné spektrum antimikrobiálneho účinku, líšia sa vo farmakokinetických parametroch.

Niektoré lieky sú rýchlo absorbované a distribuované, iné sú absorbované dlhšie. Existuje rozdiel v trvaní vylučovania z tela, vďaka ktorému sa rozlišujú nasledujúce typy sulfónamidov:

• Krátkodobo pôsobiaci, polčas rozpadu je menej ako 10 hodín (streptotíd, sulfadimidín).
• Priemerná doba trvania, ktorej T1 /₂ 10-24 hodín - sulfadiazín, sulfametoxazol.
• Dlhodobý účinok (polčas T od 1 do 2 dní) - sulfadimetokín, sulfamonometokin.
• Super dlhý - sulfadoxín, sulfametoxypyridazín, sulfalén - ktoré sú zobrazené dlhšie ako 48 hodín.

Táto klasifikácia je používaná na ústnej liekov, ale tam sú sulfónamidy nie je adsorbovanej z gastrointestinálneho traktu (ftalilsulfatiazol, sulfaguanidine) a určené výhradne pre miestne sulfadiazín strieborný.

Mechanizmus účinku sulfónamidov

Sulfonamidy sú prvotriedne AMP pre široké použitie. V posledných rokoch sa používanie sulfónamidov v klinickej praxi značne znížilo, pretože sú výrazne nižšie v činnosti voči moderným antibiotikám a sú vysoko toxické. Významná je skutočnosť, že kvôli dlhodobému používaniu sulfónamidov sa u väčšiny mikroorganizmov vyvinula rezistencia voči nim.

Mechanizmus účinku

Sulfonamidy majú bakteriostatický účinok. Keď sú chemickými analógmi PABA, kompetitívne inhibujú bakteriálny enzým zodpovedný za syntézu kyseliny dihydrofolovej, prekurzoru kyseliny listovej, ktorá je najdôležitejším faktorom aktivity mikroorganizmov. V prostredí obsahujúcom veľké množstvo PABA, ako sú produkty rozkladu hnisov alebo tkanív, je antimikrobiálny účinok sulfónamidov výrazne oslabený.

Niektoré topické sulfónamidové prípravky obsahujú striebro (sulfadiazín strieborný, strieborný sulfatiazol). V dôsledku disociácie sa pomaly uvoľňujú ióny striebra, ktoré majú baktericídny účinok (v dôsledku väzby na DNA), ktorý nezávisí od koncentrácie PABA v mieste aplikácie. Preto sa účinok týchto liekov zachováva v prítomnosti hnisavého a nekrotického tkaniva.

Spektrum činností

Sulfónamidy boli najprv aktívne proti širokému spektru baktérií gram-pozitívnych (S. aureus, S. pneumoniae atď.) A gram-negatívnych (gonokoky, meningokoky, H.influenzae, E. coli, Proteus spp., Salmonella, Shigella, atď.). Okrem toho pôsobia na chlamýdie, nokardívy, pneumokystis, aktinomycety, plazmodíkovú maláriu, toxoplazmu.

V súčasnosti sú mnohé kmene stafylokokov, streptokokov, pneumokokov, gonokokov, meningokokov, enterobaktérií charakterizované vysokou úrovňou získanej rezistencie. Enterokoky, Pseudomonas aeruginosa a väčšina anaeróbov sú prirodzene odolné.

Lieky obsahujúce striebro sú účinné proti mnohým patogénom infekcií rany - Staphylococcus spp., P. aeruginosa, E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Candida fungi.

farmakokinetika

Sulfónamidy sú dobre absorbované v zažívacom trakte (70-100%). Vyššie koncentrácie v krvi sa pozorujú pri užívaní liekov s krátkym (sulfadimidínovým atď.) A stredne dlhým účinkom (sulfadiazín, sulfametoxazol). Sulfónamidy dlhodobého účinku (sulfadimetoxín atď.) A dlhotrvajúci účinok (sulfalén, sulfadoxín) sa vo väčšej miere spájajú s proteínmi krvnej plazmy.

Sú rozšírené v tkanivách a telesných tekutinách, vrátane pleurálneho výpotku, peritoneálnych a synoviálnych tekutín, exsudátu stredného ucha, komorovej vlhkosti, tkanív urogenitálneho traktu. Sulfadiazín a sulfadimetoxín prechádzajú cez BBB, dosahujúc 32-65% a 14-30% sérových koncentrácií v CSF. Prejdite cez placentu a vstúpte do materského mlieka.

Metabolizovaný v pečeni, hlavne acetyláciou, s tvorbou mikrobiologicky neaktívnych, ale toxických metabolitov. Vylučuje obličky približne polovicu nezmenenej, s vylúčením alkalickej moču; malé množstvá sa vylučujú do žlče. Pri renálnej insuficiencii je možná akumulácia sulfónamidov a ich metabolitov v tele, čo vedie k vzniku toxického účinku.

Pri lokálnej aplikácii sulfónamidov obsahujúcich striebro sa vytvárajú vysoké lokálne koncentrácie aktívnych zložiek. Systémová absorpcia poškodeným povrchom (na rane, horieť) sulfónamidovej kože môže dosiahnuť 10%, striebro - 1%.

Nežiaduce reakcie

Systémové lieky

Alergické reakcie: horúčka, kožná vyrážka, svrbenie, Stevensov-Johnsonov a Lyellov syndrómy (častejšie s použitím dlhodobo pôsobiacich a dlhotrvajúcich sulfónamidov).

Hematologické reakcie: leukopénia, agranulocytóza, hypoplastická anémia, trombocytopénia, pancytopénia.

Pečeň: hepatitída, toxická dystrofia.

CNS: bolesť hlavy, závrat, letargia, zmätenosť, dezorientácia, eufória, halucinácie, depresia.

Gastrointestinálny trakt: bolesť brucha, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, pseudomembranózna kolitída.

Obličky: kryštalúria, hematúria, intersticiálna nefritída, tubulárna nekróza. Kryštalúria je často spôsobená nedostatočne rozpustnými sulfanilamidmi (sulfadiazín, sulfadimetoxín, sulfalén).

Štítna žľaza: dysfunkcia, hniloba.

Iné: fotosenzitivita (zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo).

Miestne prípravky

Lokálne reakcie: pálenie, svrbenie, bolesť v mieste aplikácie (zvyčajne krátkodobé).

Systémové reakcie: alergické reakcie, vyrážky, návaly kože, rinitída, bronchospazmus; leukopénia (s dlhodobým používaním na veľkých plochách).

svedectvo

Systémové lieky

Toxoplazmóza (zvyčajne sulfadiazín v kombinácii s pyrimetamínom).

Malária spôsobená chlorofínom rezistentným P.falciparum (v kombinácii s pyrimetamínom).

Miestne prípravky

kontraindikácie

Alergické reakcie na liečivá typu sulfa, furosemid, tiazidové diuretiká, inhibítory karboanhydrázy a deriváty sulfonylmočoviny.

Nemá sa používať u detí do 2 mesiacov. Výnimkou je kongenitálna toxoplazmóza, pri ktorej sa zo zdravotných dôvodov používajú sulfónamidy.

Ťažká abnormálna funkcia pečene.

varovanie

Alergie. Je to kríž na všetky lieky sulfát. Vzhľadom na podobnosť chemickej štruktúry sa sulfonamidy nemôžu používať u pacientov alergických na furosemid, tiazidové diuretiká, inhibítory karboanhydrázy a deriváty sulfonylmočoviny.

Tehotenstvo. Keďže sulfónamidy prechádzajú placentou av štúdiách na zvieratách sa zistilo ich nepriaznivé účinky na plod, používanie v tehotenstve sa neodporúča.

Dojčenie. Sulfónamidy prenikajú do materského mlieka a môžu spôsobiť jadrovú žltačku u dojčených detí, ako aj hemolytickú anémiu u detí s deficienciou glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Pediatrics. Sulfónamidy súťažia s bilirubínom na väzbu s plazmatickými proteínmi, čo zvyšuje riziko vzniku jadrovej žltačky u novorodencov. Okrem toho, keďže sa u novorodencov nedajú úplne vytvoriť pečeňové enzýmové systémy, zvýšené koncentrácie voľného sulfanilamidu môžu ďalej zvýšiť riziko vzniku jadrovej žltačky. Preto sú sulfónamidy kontraindikované u detí do 2 mesiacov. Výnimkou je kongenitálna toxoplazmóza, pri ktorej sa zo zdravotných dôvodov používajú sulfónamidy.

Geriatria. U starších pacientov existuje zvýšené riziko nežiaducich nežiaducich kožných reakcií, hematopoietickej depresie, trombocytopenickej purpury (najmä pri kombinácii s tiazidovými diuretikami). Vyžaduje prísnu kontrolu. Ak je to možné, vyhnite sa vymenovaniu sulfónamidov pacientom starším ako 65 rokov.

Zhoršená funkcia obličiek. Spomalenie renálnej exkrécie vedie k akumulácii sulfónamidov a ich metabolitov v tele, čo výrazne zvyšuje riziko toxického účinku. Najmä nefrotoxické reakcie sa môžu zintenzívniť až po vznik ťažkej intersticiálnej nefritídy a nekrózy renálnych tubulov. Preto sa sulfonamidy nemajú používať pri zlyhaní obličiek.

Dysfunkcia pečene. Spomalenie metabolizmu sulfónamidov so zvýšeným rizikom toxického účinku. Možný vývoj toxickej pečeňovej dystrofie. Sulfonamidy sú kontraindikované pri ťažkej hepatálnej patológii.

Patologické zmeny v krvi. Riziko hematologických nežiaducich účinkov sa zvyšuje.

Nedostatok glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Vysoké riziko hemolytickej anémie.

Porfýria. Možno vznik akútneho ataku porfýrie.

Miestna aplikácia. Pri dlhodobom používaní alebo aplikácii na veľké povrchy kože je potrebné kontrolovať funkciu obličiek, pečene a obraz periférnej krvi.

Liekové interakcie

Sulfonamidy môžu zvýšiť účinok a / alebo toxický účinok nepriamych antikoagulancií (deriváty kumarínu alebo indandínu), antikonvulzíva (deriváty hydantoínu), perorálne antidiabetiká a metotrexát spôsobené ich vytesnením z spojenia s proteínmi a / alebo oslabením ich metabolizmu.

Pri súčasnom používaní s inými liekmi, ktoré spôsobujú depresiu kostnej drene, hemolýzu, hepatotoxické účinky, sa môže zvýšiť riziko toxických účinkov.

Pri kombinácii so sulfonamidmi môže dôjsť k oslabeniu účinku antikoncepčných prostriedkov obsahujúcich estrogén a môže sa zvýšiť frekvencia krvácania z maternice.

Súčasné užívanie cyklosporínu môže zvýšiť jeho metabolizmus spolu so znížením sérových koncentrácií a účinnosti. Zároveň sa zvyšuje riziko nefrotoxického účinku.

Neodporúča sa súčasne používať sulfónamidy a methenamín (hexamín) kvôli zvýšenému riziku kryštalúry v kyslej reakcii moču.

Fenylbutazón (butadión), salicyláty a indometacín môžu vytláčať sulfonamidy z ich asociácie s plazmatickými proteínmi a zvyšovať ich koncentráciu v krvi.

Informácie o pacientoch

Sulfonamidové lieky sa musia užívať na prázdny žalúdok s plným pohárom vody; Množstvo spotrebovanej tekutiny (prednostne alkalickej nápoje) by malo byť dostatočné na udržanie diurézy v úrovni najmenej 1,2 litra za deň pre dospelého. Keď sa topicky aplikuje, je potrebný dostatok nápoja.

Dodržujte režim schôdzky počas celého trvania liečby, nevynechajte dávku a užívajte ju v pravidelných intervaloch. Ak vynecháte dávku, užite ju čo najskôr; Neužívajte, ak je takmer čas, aby ste užili ďalšiu dávku. nedvojnásobte dávku.

Nevystavujte priamemu slnečnému žiareniu a nevystavujte ultrafialovému žiareniu.

Ak sa vyskytne závrat, postupujte opatrne.

Buďte opatrní pri používaní zubných kefiek, zubnej nite a špáradiel; odložiť zubnú chirurgiu.

Ak nedôjde k zlepšeniu v priebehu niekoľkých dní alebo sa objavia nové príznaky, poraďte sa s lekárom.

kotrimoxazol

Kombinované antimikrobiálne liečivo pozostávajúce z 5 dielov sulfametoxazolu (čo je priemerný časový interval sulfanilamidu) a 1 dielu trimetoprimu. Keď bol vytvorený, bol vypočítaný na synergický účinok zložiek. Ukázalo sa však, že pri kombinácii trimetoprimu a sulfametoxazolu v pomere 1: 5 sa synergia dá dosiahnuť len in vitro, zatiaľ čo v klinickom použití sa prakticky nevyjadruje. Podľa moderných koncepcií je aktivita ko-trimoxazolu určovaná hlavne prítomnosťou trimetoprimu. Sulfanilamidová zložka je dôležitá len pri pneumocystickej pneumónii, toxoplazmóze a nocardióze a vo väčšine klinických situácií jej prítomnosť určuje riziko nežiaducich reakcií charakteristických pre sulfanilamidy.

Mechanizmus účinku

Sulfametoxazol kompetitívne nahrádza PABA a zabraňuje tvorbe kyseliny dihydrofolovej. Trimethoprim naopak blokuje ďalší stupeň metabolizmu kyseliny listovej, čím narušuje tvorbu kyseliny tetrahydrofolovej. Co-trimoxazol má baktericídny účinok.

Spektrum činností

Co-trimoxazol je účinný proti mnohým grampozitívnym a gramnegatívnym aeróbnym mikroorganizmom. Stafylokoky sú citlivé (vrátane niektorých kmeňov rezistentných na meticilín), pneumokoky, niektoré streptokokové kmene. Z gramnegatívnych kokov sú najcitlivejšie meningokoky a M.catarrhalis.

Co-trimoxazol pôsobí na rôzne enterobaktérie, ako je E. coli, mnoho druhov Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Salmonella, Shigella a ďalšie. Maltophilia, nocardia a pneumocysty.

Podľa štúdie uskutočnenej v rokoch 1998-2000 je v Rusku viac ako 60% kmeňov S. pneumoniae, okolo 30% E. coli a H. influenzae, približne 100% Shigella rezistentných na kotrimoxazol.

Enterocoky, Pseudomonas aeruginosa, veľa gonokokov a anaeróbov majú prirodzenú rezistenciu.

farmakokinetika

Po požití sa dobre vstrebáva v zažívacom trakte. Biologická dostupnosť - 90-100%. Maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne za 2 až 4 hodiny, preniká do BBB, najmä počas zápalu membrán. Zložky kotrimoxazolu (trimetoprimu a sulfametoxazolu) sa viažu na plazmatické bielkoviny o 45% a 60%. Čiastočne metabolizovaný v pečeni, vylučovaný hlavne obličkami v nezmenenej forme, v malom množstve - žlčou. Priemerný polčas obidvoch zložiek je približne 10 hodín, v prípade zlyhania obličiek je možná ich akumulácia v tele.

Nežiaduce reakcie

Gastrointestinálny trakt: bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka, pseudomembranózna kolitída.

Alergické reakcie: vyrážka, Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.

Hematologické reakcie: neutropénia, trombocytopénia, anémia, methemoglobinémia.

Pečeň: cholestatická hepatitída.

CNS: bolesť hlavy, duševné poruchy, aseptická meningitída (najmä u pacientov s kolagenózou).

Obličky: kryštalúria, hematúria, intersticiálna nefritída, renálna tubulárna nekróza.

Metabolické poruchy: bolesť chrbtice, dysfunkcia štítnej žľazy, hypoglykémia, hyperkaleémia.

Lokálne reakcie: tromboflebitída (s / v úvode).

svedectvo

Črevné infekcie: shigellóza, salmonelóza, hnačka cestujúcich (v regiónoch s nízkou úrovňou rezistencie).

Infekcie získané v rámci Spoločenstva MEP: akútna cystitída, chronická rekurentná cystitída, pyelonefritída (v regiónoch s nízkou úrovňou rezistencie).

Infekcie spôsobené S. maltophilia a B. cepacia.

Pneumocystis pneumónia (liečba a prevencia).

kontraindikácie

Alergické reakcie na liečivá typu sulfa, furosemid, tiazidové diuretiká, inhibítory karboanhydrázy, prípravky sulfonylmočoviny.

Nemal by sa používať u detí mladších ako 2 mesiace, s výnimkou detí narodených HIV infikovaným matkám.

Ťažké zlyhanie obličiek.

Ťažká abnormálna funkcia pečene.

Megaloblastická anémia spojená s nedostatkom kyseliny listovej.

varovanie

Alergie. Ak sa počas aplikácie ko-trimoxazolu objaví vyrážka, mala by sa okamžite zrušiť, aby sa predišlo vzniku závažných alergických reakcií toxických pre pokožku. Co-trimoxazol sa nemá používať u pacientov alergických na furosemid, tiazidové diuretiká, inhibítory karboanhydrázy a deriváty sulfonylmočoviny.

Tehotenstvo. Použitie ko-trimoxazolu počas tehotenstva (najmä v I. a III. Mesiaci) sa neodporúča, pretože sulfátová zložka môže spôsobiť jadrovú žltačku a hemolytickú anémiu a trimetoprim narúša metabolizmus kyseliny listovej.

Dojčenie. Sulfametoxazol preniká do materského mlieka a môže spôsobiť jadrovú žltačku u dojčených detí, ako aj hemolytickú anémiu u detí s deficienciou glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Trimethoprim narúša metabolizmus kyseliny listovej.

Pediatrics. Sulfónamidy súťažia s bilirubínom na väzbu s bielkovinami v plazme, čo zvyšuje riziko vzniku jadrovej žltačky u novorodencov. Navyše, pretože v novorodencov nie sú úplne vytvorené pečeňové enzýmové systémy, zvýšené koncentrácie voľného sulfametoxazolu môžu ďalej zvýšiť riziko vzniku jadrovej žltačky. V tejto súvislosti sú sulfonamidy kontraindikované u detí do 2 mesiacov. Ko-trimoxazol sa však môže používať u detí vo veku 4 až 6 týždňov, ktoré sa narodili HIV-infikovaným mámkam.

Geriatria. U starších ľudí existuje zvýšené riziko závažných nežiaducich kožných reakcií, generalizovanej hematopoetickej depresie, trombocytopenickej purpury (najmä v kombinácii s tiazidovými diuretikami). V prípade poškodenia funkcie obličiek sa zvyšuje riziko hyperkalémie. Vyžaduje sa prísna kontrola a, ak je to možné, treba vyhnúť sa dlhodobým výskytom ko-trimoxazolu.

Zhoršená funkcia obličiek. Spomalenie vylučovania obličkami vedie k hromadeniu ko-trimoxazolových zložiek v tele, čo zvyšuje riziko toxického účinku. Co-trimoxazol sa nemá používať pri závažnom zlyhaní obličiek (klírens kreatinínu menej ako 15 ml / min). Ak sa objaví poškodenie obličiek, riziko hyperkalémie sa zvyšuje.

Dysfunkcia pečene. Spomalenie metabolizmu sulfónamidov so zvýšeným rizikom toxického účinku. Možný vývoj toxickej pečeňovej dystrofie.

Dysfunkcia štítnej žľazy. Pri používaní v súvislosti s možnou exacerbáciou dysfunkcie štítnej žľazy je potrebná starostlivosť.

Hyperkaliémie. Zložka ko-trimoxazolu - trimetoprimu môže spôsobiť hyperkalémiu, ktorej riziko je u starších ľudí zvýšené, čo je poruchou funkcie obličiek, zatiaľ čo používanie diuretík šetriacich draslík alebo draslík. V týchto skupinách pacientov by sa mal monitorovať obsah draslíka v krvnom sére a v prípade výskytu hyperkaliémie by sa mal kotrimoxazol zrušiť.

Patologické zmeny v krvi. Riziko hematologických nežiaducich účinkov sa zvyšuje.

Nedostatok glukóza-6-fosfátdehydrogenázy. Vysoké riziko hemolytickej anémie.

Porfýria. Možno vznik akútneho ataku porfýrie.

Pacienti s AIDS. Riziko nežiaducich reakcií sa významne zvyšuje u pacientov s AIDS.

Liekové interakcie

Sulfanilamidová zložka môže zvýšiť účinok a / alebo toxický účinok nepriamych antikoagulancií (deriváty K-marin alebo indandion), antikonvulzíva (deriváty hydantoínu), perorálne antidiabetiká a metotrexát v dôsledku ich vytesnenia z spojenia s proteínmi a / alebo oslabenia ich metabolizmu.

Pri súbežnom používaní s inými liekmi, ktoré spôsobujú depresiu kostnej drene, hemolýzu a hepatotoxické účinky, sa môže zvýšiť riziko vývoja zodpovedajúcich toxických účinkov.

Pri kombinácii s kotrimoxazolom môže byť účinok perorálnych kontraceptív oslabený a môže sa zvýšiť frekvencia krvácania z maternice.

Súčasné užívanie cyklosporínu môže zvýšiť jeho metabolizmus, sprevádzané znížením sérových koncentrácií a účinnosti. Zároveň sa zvyšuje riziko nefrotoxického účinku.

Fenylbutazón, salicyláty a indometacín môžu vytlačiť sulfanilamidovú zložku z jej asociácie s plazmatickými proteínmi, čím zvýšia jej koncentráciu v krvi.

Nesmie sa kombinovať s penicilínmi, pretože sulfónamidy oslabujú ich baktericídny účinok.

Informácie o pacientoch

Co-trimoxazol sa musí užívať na prázdny žalúdok s plným pohárom vody. Správne používanie kvapalných dávkových foriem na orálne podanie (suspenzia, sirup).

Dôsledne dodržiavajte režim podávania v priebehu celej liečby, nepremeňte dávku a užívajte ju v pravidelných intervaloch. Ak vynecháte dávku, užite ju čo najskôr; Neužívajte, ak je takmer čas, aby ste užili ďalšiu dávku. nedvojnásobte dávku.

Nepoužívajte expirované alebo rozložené produkty, pretože môžu byť toxické.

Ak sa v priebehu niekoľkých dní nedosiahne zlepšenie alebo sa objavia nové príznaky, musíte sa obrátiť na svojho lekára.

Neužívajte žiadne iné lieky bez konzultácie s lekárom počas liečby spolu-trimoxazolom.

Dodržujte pravidlá ukladania, udržiavajte mimo dosahu detí.

Lieky Sulfa

Mechanizmus bakteriostatického účinku sulfónamidov je spojený s ich kompetitívnym antagonizmom s kyselinou para-aminobenzoovou (PABA).

PABA je súčasťou štruktúry kyseliny dihydrofolovej, ktorá sa syntetizuje mnohými mikroorganizmami. Vzhľadom na chemickú podobnosť s PABA, sulfónamidy zabraňujú jeho začleneniu do kyseliny dihydrofolovej. Navyše kompetitívne inhibujú dihydropteroát syntetázu. Porušenie syntézy kyseliny dihydrofolovej znižuje tvorbu kyseliny tetrahydrofolovej, ktorá je potrebná na syntézu purínových a pyrimidínových báz.

Spektrum účinku sulfonamidov je pomerne široké:

a) baktérie - patogénne koky (gram-pozitívne a gramnegatívne), E. coli, dyzentériové patogény, Vibrio cholerae, patogény plynovou gangrénou, antrax, difterický patogén, katarálny zápal pľúc,

b) chlamýdiá - patogény trachómu, paratrahómu, ornitózy, inguinálneho lymfogranulómu;

d) protozoa - pôvodca toxoplazmózy, malarický plazmodium.

V prípade porušenia princípov chemoterapie vzniknú rezistentné kmene mikróbov. Príčiny rezistencie: mikróby produkujú viac PABA, ktoré vyvíjajú obchádzkové cesty syntézy bielkovín. Treba mať na pamäti, že niektoré lieky, v ktorom je molekula zadá PABA rezíduí (napr., Prokaín) môžu mať výrazný účinok antisulfanilamidnoe,

Klasifikácia sulfónamidu

1. Sulfónamidy, ktoré sú slabo absorbované z gastrointestinálneho traktu a sú pomaly uvoľňované z tela (pôsobiace hlavne v črevách):

Sulgin - používa sa na úplavicu, kolitídu, enterokolitídu, prepravu dyzentínových tyčiniek, tyfových tyčiniek, na prípravu na operáciu čriev.

Ftalazol - rozdelený na norsulfazol a kyselinu ftalovú. Indikácie sú rovnaké. Menej toxický ako sulgin.

2. Sulfonamidy s dobrou absorbovateľnosťou z gastrointestinálneho traktu:

Norsulfazol ovplyvňuje hlavne hemolytické streptokoky, pneumokoky, gonokoky, stafylokoky, E. coli. Preniká do mozgu a pľúc. Používa sa vnútorne na infekcie bronchopulmonálneho systému, meningitídu, stafylokokovú a streptokokovú sepsu. Spôsobuje Crystalluria.

Sulfadimetoksín (madribon) - špatne preniká cez BBB, do iných orgánov a tkanív dobre preniká. Vylučuje sa obličkami vo forme rozpustných glukuronidov, preto prakticky nespôsobuje kryštalúru.

VŠEOBECNÉ ZÁSADY LIEČBY S SULFANILAMIDOM

1. Predčasné zaobchádzanie.

2. Priebeh liečby je najmenej 7 dní.

3. Vysoké dávky lieku.

V prvý deň liečby poskytnite maximálnu jednorazovú a dennú dávku na saturáciu. Pre krátkodobo pôsobiace sulfónamidy je najvyššia jednorazová dávka 2,0; denne 7,0; frekvencia príjmu je 4-6 krát. V nasledujúcich dňoch liečby sa denná dávka zníži o 1,0 za deň. Dávka kurzu na 30,0.

Lieky s dlhodobým účinkom: v prvý deň vymenujte 2,0 raz a v nasledujúcich dňoch 0,5 - 1,0 raz. Dávka kurzu do 10,0.

4. Na prevenciu kryštalúria je potrebný alkalický nápoj (3 litre tekutiny denne).

5. Sulfanilamidy spôsobujú inhibíciu saprofytických baktérií v čreve, ktoré syntetizujú vitamíny B, preto je potrebné predpísať priemerné dávky vitamínov B.

6. Pred liečbou a počas nej vykonať krvný test.

7. Pred predpisovaním si zistite, či sú pacientovi tolerantní.

sulfónamidy

Sulfónamidy sú deriváty amidu kyseliny sulfanilovej (para-aminobenzénsulfamidy), štruktúrneho analógu kyseliny para-aminobenzoovej (PABA) (obrázok 18.2). PABK je substrát pre syntézu nukleových kyselín v mikrobiálnej bunke. V dôsledku tejto štruktúrnej podobnosti sulfónamidy porušujú syntézu nukleových kyselín v mnohých mikroorganizmoch, čo zabezpečuje antimikrobiálny účinok týchto liečiv. Sulfonamidy boli prvými chemoterapeutickými antimikrobiálnymi látkami so širokým spektrom účinku pre systémové použitie: podľa figuratívneho vyjadrenia niektorých vedcov sa sulfonamidy stali "prvými magickými liekmi, ktoré zmenili liek", výrazne znížili morbiditu a mortalitu z mnohých infekcií. Dlhodobo, viac ako 70 rokov klinického použitia v mnohých mikroorganizmoch, ktoré boli predtým citlivé na pôsobenie sulfónamidov, bola vyvinutá rezistencia na tieto antimikrobiálne látky. Toto znížilo klinický význam sulfonamidov, obmedzilo ich použitie prevažne na infekcie močových ciest. Od polovice 70. rokov sa začali používať niektoré sulfónamidy vo forme kombinovaných prípravkov s benzylpyrimidínmi, ktoré tiež narúšajú syntézu nukleových kyselín, najmä trimetoprimu. Táto kombinácia je synergická a rozširuje rozsah pôsobnosti a indikácie na použitie kombinovaných liekov.

Obr. 18.2. Chemická štruktúra sulfónamidov

Historické zázemie. V roku 1932 nemeckí vedci pracujúci v spoločnosti Farbenindustry, Joseph Klarer a Fritz Mitch, syntetizovali streptozón červeného farbiva alebo červený streptokid, ktorý bol neskôr patentovaný pod názvom prontosil. Významný nemecký mikrobiológ Domagk (1895-1964), ktorý viedol laboratórium farmaceutického koncernu Bayer, zistil, že toto farbivo zachránilo myši z 10-násobnej letálnej dávky hemolytického streptokoku a patogénov iných infekcií. Zistilo sa, že in vitro prontosil nemal žiadny účinok na baktérie, ale po zavedení myši do organizmu bol chránený pred nevyhnutnou smrťou. Následne bolo vysvetlené vysvetlenie tohto rozporu - prontosil v tele sa rozštiepi za vzniku sulfónamidov.

Prvá klinická štúdia prontosilu vedec vedie na jeho vlastné dieťa. Domagkov dcéra, Hildegardová, zranila jej prst a vyvinula septickú chorobu s fatálnym výsledkom, ktorý bol v tom čase nevyhnutný. V zúfalstve bol Domagk nútený dať svojej dcére ešte nezaregistrovanú penetráciu, čo rýchlo prispelo k zotaveniu dievčaťa. Domacc, silný antimikrobiálny účinok pronosil, bol uvedený v článku z roku 1935 v časopise Deutsche Medizinische Wochenschrift "Príspevok k chemoterapii bakteriálnych infekcií". Zjavenie G. Domagky ocenil svetová vedecká komunita. V roku 1939 získal vedec Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu za objav antibakteriálneho účinku prontosilu, ale na rozkaz Hitlera nemeckým občanom bolo zakázané získať Nobelovu cenu. Domagk bol zatknutý, strávil nejaký čas v gestapo a bol nútený opustiť Nobelovu cenu. Domagk získal medailu a diplom laureáta Nobelovej ceny len v roku 1947 bez peňažnej odmeny, ktorá sa podľa pravidiel vrátila do rezervy bonusového fondu.

Klasifikácia sulfátových liekov podľa farmakokinetických vlastností:

1. Sulfonamidy na resorpčný účinok, ktoré sa dobre vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte.

1.1. Krátkodobo pôsobiace (polčas menej ako 6:00) - sulfanilamid (streptokid alebo biele streptokidy) sulfadimidín (sulfadimizín).

1.2. Sulfónamidy s priemerným trvaním účinku (polčas rozpadu menej ako 10:00): sulfametoxazol, súčasť kombinovaného lieku spolu-trimoxazolu.

1.3. Dlhodobý účinok (polčas eliminácie 24-28 hodín) - Sulfadimetokín.

1.4. Zvýšená účinnosť (eliminačný polčas viac ako 48 hodín) - sulfát.

2. Sulfónamidy, nedostatočne absorbované a pôsobia v črevách: ftalazol.

3. Sulfonamidy na lokálne použitie: Sulfacetamid (sulfát sodný), sulfasulfid (sulfargin), strieborný sulfadiazín (dermazín).

Gerhard Johannes Paul Domagk

Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964 s.)

4. Kombinované prípravky sulfónamidov.

4.1. S kyselinou salicylovou: salazosulfapyridín (sulfasalazín), lazodimethoksin.

4.2. Pomocou trimetoprimu: biseptol (ko-trimoxazol, baktrim).

Farmakokinetika sulfónamidov. Sulfonamidy sa dobre vstrebávajú v tráviacom kanáli, zatiaľ čo dlhodobo pôsobiace sulfónamidy sú pomalšie ako krátkodobé. Vytvárajú vysoké koncentrácie liekov v krvi, 20 až 90% sulfónamidov sa viaže na plazmatické bielkoviny. Súčasne sulfonamidy vytesňujú ďalšie látky z proteínov, najmä bilirubínu, preto tieto lieky nie sú predpísané na hyperbilirubinémiu. Široko distribuované v tkanivách a telesných tekutinách, vrátane CSF (s výnimkou sulfadimetoxínu). Bakteriostatické koncentrácie sulfónamidov sa vytvárajú v pľúcach, pečeni, obličkách a tiež v pleurálnej, ascitickej, synoviálnej tekutine a žlče. Trvanie účinku je tiež určené intenzitou reabsorpcie liečiva v obličkách: sulfadimetoxín sa reabsorbuje o viac ako 90%, pre sulfén je charakteristický vysoký stupeň reabsorpcie.

Sulfonamidy sa metabolizujú hlavne v pečeni acetyláciou alebo glukuronidáciou. Acetylované sulfónamidy sú slabo rozpustné vo vode, takže keď sú odstránené obličkami, najmä v prítomnosti kyslého moču, vytvárajú kryštály. Aby sa zabránilo výpočtu a zvyšovaniu rozpustnosti sulfónamidov, je potrebné vytvoriť alkalickú reakciu moču, ktorá pacientom predpisuje bikarbonátové minerálne vody (alkalický nápoj). Nie je praktické liečiť kyslé potraviny (kyslé ovocie a zelenina, šťavy) pri liečbe sulfonamidmi.

Sulfónamidy sú vylučované obličkami. Zvyčajne je v moči koncentrácia liekov 10 až 20 krát vyššia ako v krvi. V prípade porušenia funkcie vylučovania obličiek sa má znížiť dávka sulfónamidov a pri sulfonamidoch renálnej insuficiencie sú kontraindikované.

Farmakologické lieky na liečbu sulfátov.

Sulfonamidy majú bakteriostatický účinok na mikroorganizmy.

Spektrum sulfónamidov:

1. Baktérie - gram-pozitívne koky (streptokoky) a gramnegatívne koky (meningokoky), E. coli, shigella, Vibrio cholera, clostridia, antrax, diftéria.

2. Chlamydia - patogény trachómu a ornitózy, nocardia, pneumocystis.

3. Actinomycety (parakokcidioidy).

4. Najjednoduchšie - patogény toxoplazmózy a malárie.

Prípravky obsahujúce striebro sú sulfazín strieborný (sulfargin), strieborný sulfadiazín (dermazín), ktoré sú účinné proti mnohým patogénom infekcií rany.

Mechanizmus pôsobenia sulfónamidov je typickým príkladom konkurenčného antagonizmu. Sulfónamidy sa prenesú do bakteriálnej bunky tým istými transportérmi, ktoré nesú PABA, čo znižuje počet voľných nosičov PABA. V budúcnosti sú sulfónamidy v súťaži s PABA na aktívnom mieste enzýmu dihydropteroát syntetázy, reagujú na tvorbu kyseliny dihydropovej a vytvárajú nefunkčné analógy kyseliny listovej. Zablokovala ďalšiu syntézu purínov a pyrimidínov a rast a reprodukciu baktérií (obrázok 18.3). Vzhľadom na skutočnosť, že v bunkách makroorganizmu nedochádza k syntéze kyseliny listovej, ale len k použitiu kyseliny dihydrofolovej, prípravky neovplyvňujú tvorbu purínov a pyrimidínov v tele pacienta.

Obr. 18.3. Mechanizmus účinku antimikrobiálnych syntetických chemoterapeutických činidiel

Afinita receptorov a enzýmov väčšiny mikroorganizmov k sulfátovým nilamidivom je menej afinita voči PABA, a preto na potlačenie rastu mikróbov sú potrebné podstatne vyššie koncentrácie sulfanilamidov ako PABA. Pri liečení sulfónamidov na začiatku liečby je potrebné aplikovať šokové dávky liekov a potom sa neustále udržiavať vysoké koncentrácie liekov (princíp racionálnej sulfanellamidoterapie).

Antimikrobiálny účinok sulfonamidov je inhibovaný liekmi, ktoré sú chemicky odvodené od PABA (napríklad novokain, novoainamid). Farmakologický účinok liečiv je tiež znížený v rane za prítomnosti zápalu, hnoja a deštrukcie tkaniva v dôsledku prítomnosti vysokých koncentrácií PABA

Indikácie pre použitie sulfonamidov.

I. prijímanie resorpčných sulfónamidov:

1.1. Liečba infekcií močových a žlčových ciest.

1.2. Prevencia meningokokovej infekcie.

1.3. Liečba infekcií spôsobených nocardiou.

1.4. S parakokcidioidomykózou.

1.5. Liečba toxoplazmózy a malárie.

1.6. S trachómom a ornitózou.

1.7. Prevencia mor.

II. Miestna aplikácia:

2.1. Na liečbu bakteriálnej zápal spojiviek v sekundárnej liečbe trachóm, a tiež pre ich prevenciu vrátane prevencie gonoreynyh blefaritída (oftalmie) neonatálnu používané ako 30% alebo 20% a 30% roztoky oculentums sulfacetamidu (sulfatsil sodný) a.

2.2. Soli strieborných solí sulfónamidov sa používajú topicky vo forme mastí, krémov na popáleniny, trofických vredov a spálenin.

Nežiaduce účinky sulfónamidov.

1. Alergické reakcie - časté komplikácie, najmä častá kožná vyrážka, niekedy horúčka. Zriedka - viac nebezpečné účinky najmä Stevens - Johnson (multiformný erytém s vysokou mortalitou), toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) - všetky vrstvy kožné nekrózy s ich oddelením, viscerálne a časté (25%), letálne.

2. kryštalúria s poškodením obličkových tubulov a príznakmi renálnej koliky.

3. Porážka krviniek (porušovanie krvotvorby) - leukopénia, agranulocytóza, aplastická anémia a hemolytickej (druhý sa rozvíja vrodeným deficitom glukóza-6-fosfátdehydrogenázy). Počas užívania sulfónamidov je potrebné kontrolovať krvný obraz.

4. Bilirubínová encefalopatia - hyperbilirubinémia u novorodencov.

6. Fotosenzitívne reakcie.

Kombinovaná formulácia sulfónamidov s inými látkami kombinácii so sulfónamidy, deriváty benzilpirimidiniv Benzilpirimidiny - trimetoprim a pyrimetamín - porušiť syntézu nukleových kyselín, ďalšej fázy. Blokujú dihydrofolátreduktázu, ktorá porušuje ďalšiu syntézu a metabolizmus bielkovín. Ľudský analogický enzým je rezistentný na tieto činidlá. Benzilpirimidiny majú väčšiu lipofilitu a lepšiu distribúciu v tkanivách než sulfónamidy, takže v kombinovanom prípravku na 1 diel trimetoprim sulfónamidov má 5 dielov a 1 diel pirimetami- na - 20 dielov sulfónamidom.

Trimethoprim je slabá báza a sústreďuje sa v prostatických a vaginálnych tekutinách, ktoré sú kyslé, čo umožňuje, aby v týchto médiách vykazovala väčšiu antibakteriálnu aktivitu ako iné antimikrobiálne látky.

Väčšina mikroorganizmov je citlivá na vysoké koncentrácie trimetoprimu v moči (100 mg perorálne každých 12 hodín). Liek môže byť použitý ako prostriedok monoterapie v prítomnosti infekcií akútneho močového traktu.

Jednotlivé mikroorganizmy môžu byť rezistentné na benzylpyrimidínium, napríklad niektoré baktérie intestinálnej skupiny, Haemophilus a ďalšie.

Vedľajšie účinky Benzylpyrimidíny, ako aj iné antifoláty, ktoré spôsobujú vedľajšie účinky spojené s nedostatkom kyseliny listovej, sú megaloblastická anémia, leukopénia, agranulocytóza. Antidotum benzylpyrimidínu je kyselina listová, ktorá musí byť predpísaná pacientom po použití benzylpyrimidínu, aby sa zabránilo jeho toxickým účinkom na bunky hematopoetického systému. Vysoké dávky trimetoprimu spôsobujú hyperkaliémiu.

Kombinované lieky súčasne pôsobia na dva enzýmy syntézy nukleových kyselín a majú väčšie spektrum a baktericídny typ účinku.

Kombinácia sulfónamidov s trimetoprim-co-trimoxazolom (biseptol, bac der). Obsahuje sulfanilamid s priemerným trvaním účinku sulfametoxazolu a trimetoprimu.

Indikácie na použitie. Biseptol je liečivo, ktoré sa používa pri liečbe pneumónie, toxoplazmózy; šterilizovaná enteritida; infekcie salmonelou rezistentné na ampicilín a chloramfenikol; zápal stredného ucha; zložité infekcie dolných a horných močových ciest; prostatitída, listerióza, chancroid, melioidóza. Je to liek druhého radu v liečbe infekcií spôsobených Staphylococcus aureus. Liečivo je predpísané 2 tablety dvakrát denne každých 12 hodín. Takéto dávky môžu stačiť na predĺženú inhibíciu infekcií chronického močového traktu. Ako prostriedok chemoprevence recidívy (re tsidivuyuchih) infekcie močových ciest (najmä u žien pre prevenciu postkoitálnej infekcie), môže byť použitý 1 tabletu 2 krát týždenne po dobu mesiacov.

Kombinácia pyrimetamín s sulfónamidov - sulfasalazín (pyridín salazosulfa-) sa rozkladá na 5-aminosalicylová kyselina a sulfapyridínu (sulfanilamidom pomaly absorbuje z čreva) Liečivo sa štiepi v čreve na kyselinu salicylovú, ktorá vykazuje protizápalový účinok, a zodpovedajúcich sulfónamidov, ktoré umožňuje pri liečbe chronických zápalových ochorení hrubého čreva (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba). V opačnom prípade je kyselina salicylová ťažko dodávať do dolného intestinálneho traktu bez poškodenia žalúdočnej sliznice.

Indikácie na použitie. Ulcerózna kolitída strednej závažnosti, chronické zápalové ochorenia čriev (ulcerózna kolitída, Crohnova choroba (granulomatózna kolitída) atď.).

Sulfanilisporidné lieky. sulfóny

Sulfóny sú hlavnými liekmi na liečbu malomocenství (lepra). Pri tejto chorobe sú tiež účinné anti-tuberkulózne antibiotiká rifamycínovej skupiny a fluorochinolóny, ktoré sa používajú v kombinácii so sulfónom.

pre nich sa liek užíva perorálne. Diafenylsulfón vykazuje bakteriostatický typ účinku. Po mnoho rokov sa používa na liečbu všetkých foriem malomocenstva, ale jej nepravidelné a nedostatočné používanie (motoroterapia) viedlo k vzniku rezistencie, primárnej i sekundárnej. Diafenylsulfón sa tiež používa na liečbu dermatitídy herpetiformis a prevenciu pneumónie Pneumocystis.

Dapsone spôsobuje alergické reakcie, ako napríklad nodulárny malátny erytém.