inzulíny

• Diagnostika

MD, prof. Lobanová E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Inzulín (z latinského Insula - ostrovček) je proteínový peptidový hormón produkovaný ß-bunkami ostrovčekov pankreasu Langerhans. Za fyziologických podmienok sa inzulín ß-buniek tvorí z preproinzulínu, jednoreťazcového prekurzorového proteínu pozostávajúceho z 110 aminokyselinových zvyškov. Po premiestnení drsného endoplazmatického retikula cez membránu sa štiepi signálny peptid s 24 aminokyselinami z preproinzulínu a vytvorí sa proinzulín. Dlhý reťazec proinzulínu v Golgiho aparáte je zabalený do granúl, kde sa v dôsledku hydrolýzy štiepia štyri hlavné aminokyselinové zvyšky, aby sa vytvoril inzulín a C-koncový peptid (fyziologická funkcia C-peptidu nie je známa).

Inzulínová molekula pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov. Jeden z nich obsahuje 21 aminokyselinových zvyškov (reťazec A), druhý - 30 aminokyselinových zvyškov (reťazec B). Reťaze sú spojené dvomi disulfidovými mostíkmi. Tretí disulfidový mostík sa tvorí vo vnútri reťazca A. Celková molekulová hmotnosť inzulínovej molekuly je približne 5700. Aminokyselinová sekvencia inzulínu je považovaná za konzervatívnu. Väčšina druhov obsahuje jeden inzulínový gén, ktorý kóduje jeden proteín. Výnimkou sú potkany a myši (majú dva inzulínové gény), produkujú dva inzulíny, ktoré sa líšia v dvoch aminokyselinových zvyškoch B-reťazca.

Primárna štruktúra inzulínu v rôznych biologických druhoch, vrátane a u rôznych cicavcov, trochu odlišné. Najbližšie k štruktúre ľudského inzulínu je prasačí inzulín, ktorý sa líši od človeka aminokyselinou (má alanínový zvyšok v reťazci B namiesto aminokyselinového zvyšku treonínu). Hovädzí inzulín sa líši od ľudských troch aminokyselinových zvyškov.

Historické zázemie. V roku 1921 Frederick G. Banting a Charles G. Best pracujúci v laboratóriu Johna J. R. McLeoda z University of Toronto extrahovali extrakt z pankreasu (ako sa neskôr ukázalo, že obsahuje amorfný inzulín), čo znižuje hladinu glukózy v krvi u psov s experimentálnym diabetes. V roku 1922 bol do prvého pacienta, 14-ročného Leonarda Thompsona, ktorý má cukrovku, vstreknutý extrakt pankreasu, čím sa zachránil jeho život. V roku 1923 James B. Collip vyvinul spôsob čistenia extraktu extrahovaného z pankreasu, ktorý neskôr umožnil prípravu aktívnych extraktov z pankreasových žliaz prasiat a hovädzieho dobytka, ktoré dávajú reprodukovateľné výsledky. V roku 1923 získali Banting a McLeod Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu za objav inzulínu. V roku 1926 získali J. Abel a V. Du-Vigno inzulín v kryštalickej forme. V roku 1939 bol prvý raz schválený inzulínom FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger úplne dešifroval aminokyselinovú sekvenciu inzulínu (1949-1954), v roku 1958 dostal Sanger Nobelovu cenu za prácu na dešifrovaní štruktúry proteínov, najmä inzulínu. V roku 1963 bol syntetizovaný umelý inzulín. Prvý rekombinantný ľudský inzulín bol schválený FDA v roku 1982. Analóg inzulínu s ultra krátkym účinkom (lispro inzulín) bol schválený FDA v roku 1996.

Mechanizmus činnosti. Pri uskutočňovaní účinkov inzulínu zohráva vedúcu úlohu jeho interakcia so špecifickými receptormi lokalizovanými na plazmatickej membráne bunky a tvorbou komplexu inzulín-receptor. V kombinácii s inzulínovým receptorom vstupuje inzulín do bunky, kde ovplyvňuje fosforyláciu bunkových proteínov a spúšťa množstvo intracelulárnych reakcií.

U cicavcov sa inzulínové receptory nachádzajú takmer vo všetkých bunkách, a to ako na klasických inzulínových cieľových bunkách (hepatocyty, myocyty, lipocyty), tak na krvných bunkách, mozgu a pohlavných žľazách. Počet receptorov na rôznych bunkách sa pohybuje od 40 (erytrocyty) do 300 tisíc (hepatocyty a lipocyty). Inzulínový receptor sa neustále syntetizuje a rozkladá, polčas rozpadu je 7-12 hodín.

Inzulín receptoru je hlavný transmembránový glykoproteín pozostávajúci z dvoch a-podjednotiek s molekulovou hmotnosťou 135 kDa (každá obsahujúca zvyšok kyseliny 719 alebo 731 aminokyselín v závislosti na zostrihom mRNA) a dvoma beta-podjednotiek s molekulovou hmotnosťou 95 kDa (o 620 aminokyselinových zvyškov). Podjednotky sú prepojené disulfidovými väzbami a tvoria heterotetramérnu štruktúru β-α-α-β. Podjednotky alfa sú umiestnené extracelulárne a obsahujú miesta viažuce inzulín, čo je rozpoznávajúca časť receptora. Beta podjednotky tvoria transmembránovú doménu, majú aktivitu tyrozínkinázy a vykonávajú funkciu konverzie signálu. Väzba inzulínu na a-podjednotiek výsledkov inzulínový receptor stimuláciu tyrozín kinázovej aktivity pomocou p-podjednotky autofosforyláciu tyrosinových zvyškov dochádza agregáciu a, p-heterodiméry a rýchle internalizáciu komplexov hormonálnych receptorov. Aktivovaný inzulínový receptor začína kaskádu biochemických reakcií, vrátane fosforylácia iných proteínov v bunke. Prvou z týchto reakcií je fosforylácia štyroch proteínov nazývaných substrátmi inzulínového receptora (substrát inzulínového receptora), IRS-1, IRS-2, IRS-3 a IRS-4.

Farmakologické účinky inzulínu. Inzulín postihuje prakticky všetky orgány a tkanivá. Jeho hlavnými cieľmi však sú pečeňové, svalové a tukové tkanivá.

Endogénny inzulín je najdôležitejším regulátorom metabolizmu uhľohydrátov, exogénny inzulín je špecifickým činidlom redukujúcim cukor. Účinok inzulínu na metabolizmus sacharidov je spôsobený tým, že zvyšuje transport glukózy cez bunkovú membránu a jej využitie v tkanivách, prispieva k premenu glukózy na glykogén v pečeni. Inzulín tiež inhibuje endogénnej produkcii glukózy potlačením glykogenolýzy (rozklad glukózy na glykogén) a glukoneogenézu (syntéza glukózy zo zdrojov mimo sacharidov - napríklad z aminokyselín, mastných kyselín). Okrem hypoglykemických má aj inzulín množstvo ďalších účinkov.

Účinok inzulínu na metabolizmus tukov sa prejavuje inhibíciou lipolýzy, čo vedie k zníženiu prietoku voľných mastných kyselín do krvného obehu. Inzulín zabraňuje tvorbe ketolín v tele. Inzulín zvyšuje syntézu mastných kyselín a ich následnú esterifikáciu.

Inzulín sa podieľa na metabolizme bielkovín: zvyšuje transport aminokyselín cez bunkovú membránu, stimuluje syntézu peptidov, znižuje spotrebu bielkovín tkanivami a inhibuje konverziu aminokyselín na keto kyseliny.

Inzulín akcia je sprevádzaná aktiváciou alebo inhibíciou niektorých enzýmov: stimulované glykogén-syntetázu, pyruvát, hexokináza, inhibovaná lipázy (lipidov a hydrolýzu tukového tkaniva, a lipoproteínových lipáz zníženie "zakalenie" v krvnom sére po požití potravy bohatej na tuky).

Vo fyziologickej regulácii biosyntézy a sekrécie inzulínu pankreasou hrá hlavnú úlohu koncentrácia glukózy v krvi: s rastom jej obsahu zvyšuje sekrécia inzulínu a pri poklese sa spomaľuje. Vylučovanie inzulínu je okrem glukózy ovplyvnené elektrolytmi (najmä Ca2 + iónmi), aminokyselinami (vrátane leucínu a arginínu), glukagónom, somatostatínom.

Farmakokinetika. Inzulínové prípravky sa injikujú s / c, intramuskulárne alebo intravenózne (v / v, podávajú sa len krátkodobo pôsobiace inzulíny a iba v diabetických prekomách a kóme). Nie je možné vstúpiť do / v inzulínových suspenziách. Teplota inzulínu by mala byť pri izbovej teplote, pretože studený inzulín sa absorbuje pomalšie. Najoptimálnejší spôsob kontinuálnej inzulínovej liečby v klinickej praxi je sc.

Úplnosť absorpcie a nástup účinku inzulínu závisí od miesta vpichu injekcie (zvyčajne sa vstrekne inzulín do brucha, stehien, hýždeň, horných ramien), dávka (objem injekčného inzulínu), koncentrácia inzulínu v prípravku atď.

Rýchlosť absorpcie inzulínu do krvi z miesta vpichu závisí od množstva faktorov - ako je inzulín, miesto vpichu, prietok miestnej krvi, lokálna svalová aktivita, množstvo injekčného inzulínu (odporúča sa injekcia nie viac ako 12-16 U liečiva na jedno miesto). Najrýchlejšie vstupuje inzulín do krvi z podkožného tkaniva prednej brušnej steny, pomalšie od ramena, predného povrchu stehna a ešte pomalšie od podskupín a hýždeň. To je spôsobené stupňom vaskularizácie subkutánneho mastného tkaniva uvedených oblastí. Akčný profil inzulínu je vystavený výrazným výkyvom u rôznych ľudí a rovnakej osoby.

Krv inzulínu sa viaže na alfa a beta globulíny, OK - 5 až 25%, ale môže zvýšiť väzbu liečby z dôvodu prítomnosti protilátok v sére (protilátky proti exogénne produkcie inzulínu vedie k inzulínovej rezistencie, s využitím moderných vysoko purifikovanej inzulínové prípravky zriedka ). T_1/2 krvi je menej ako 10 minút. Väčšina inzulínu uvoľneného do krvného riečišťa prechádza proteolytickým poškodením pečene a obličiek. Rýchlo sa vylučuje obličkami (60%) a pečeňou (40%); menej ako 1,5% sa vylučuje močom nezmenené.

Inzulínové prípravky, ktoré sa v súčasnosti používajú, sa líšia rôznymi spôsobmi (kyslý a neutrálny), prítomnosť konzervačných látok (fenol, krezol, fenolkresol, metylparabén), koncentrácia inzulínu 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasifikácia. Inzulíny sú zvyčajne klasifikované podľa pôvodu (hovädzí dobytok, ošípané, človek, rovnako ako analógy ľudského inzulínu) a trvanie účinku.

V závislosti od zdrojov výroby sa líšia inzulíny živočíšneho pôvodu (hlavne bravčové inzulínové prípravky), polosyntetické preparáty ľudského inzulínu (získané z bravčového inzulínu enzymatickou transformáciou), ľudské inzulínové prípravky (DNA-rekombinantné, produkované genetickým inžinierstvom).

Na lekárske použitie bol inzulín predtým získaný hlavne z pankreasu hovädzieho dobytka a potom z pankreasových žliaz prasiat, vzhľadom na to, že ošípaný inzulín je bližšie k ľudskému inzulínu. Keďže hovädzí inzulín, ktorý sa líši od ľudských troch aminokyselín, často spôsobuje alergické reakcie, dnes sa prakticky nepoužíva. Prasací inzulín, ktorý sa líši od ľudskej jednej aminokyseliny, je menej pravdepodobné, že spôsobí alergické reakcie. V inzulínových liekových prípravkoch, ak nie je dostatočné čistenie, môžu byť prítomné nečistoty (proinzulín, glukagón, somatostatín, proteíny, polypeptidy), ktoré môžu spôsobiť rôzne vedľajšie reakcie. Moderné technológie umožňujú získať purifikovaný (mono-vrchol-chromatograficky purifikovaný s uvoľňovaním "vrcholu" inzulínu), vysoko čistené (monokomponentné) a kryštalizované inzulínové prípravky. Z prípravkov inzulínu živočíšneho pôvodu je uprednostňovaný mono-vrcholový inzulín odvodený zo slinivky bravčových ošípaných. Inzulín získaný genetickým inžinierstvom je plne v súlade s aminokyselinovým zložením ľudského inzulínu.

Inzulínová aktivita sa určuje biologickou metódou (podľa schopnosti znížiť glukózu v králikoch) alebo fyzikálno-chemickou metódou (elektroforézou na papieri alebo chromatografiou na papieri). Pre jednu jednotku účinku alebo medzinárodnú jednotku vykonajte aktivitu 0,04082 mg kryštalického inzulínu. Ľudská pankreas obsahuje až 8 mg inzulínu (približne 200 U).

Inzulínové prípravky trvanie je rozdelená do preparátov, krátke a rýchlo pôsobiace - napodobňujú normálne fyziologickú sekréciu inzulínu v pankrease v reakcii na stimuláciu, prípravky dĺžky a dlho pôsobiace formulácie - napodobňujú sekréciu inzulínu bazálnej (pozadia), rovnako ako kombinovaných prípravkov (kombinujúci dva kroky),

Existujú nasledujúce skupiny:

Inzulíny s veľmi krátkym účinkom (hypoglykemický účinok sa rozvíja 10-20 minút po injekcii s / c, vrchol účinku sa dosahuje v priemere po 1-3 hodinách, trvanie účinku je 3-5 hodín):

- inzulín lispro (Humalog);

- inzulín aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- inzulín glulizín (apidra).

Krátkodobo pôsobiace inzulíny (nástup účinku zvyčajne po 30-60 minútach, maximálna účinnosť po 2-4 hodinách, trvanie účinku až 6-8 hodín):

- rozpustný inzulín (ľudské genetické inžinierstvo) (Actrapid HM, Gensulín R, Rinsulín R, Humulin Regular);

- rozpustný inzulín [ľudský polosyntetický] (Biogulin R, Humodar R);

- rozpustný inzulín (monokomponent prasaťa) (Actrapid MS, Monodar, Monosuinsulin MK).

Inzulínové prípravky s dlhodobým účinkom zahŕňajú lieky s priemernou dobou účinku a lieky s dlhodobým účinkom.

Inzulíny so strednou dobou účinku (nástup po 1,5 - 2 hodinách, vrchol po 3 - 12 hodinách, trvanie 8 - 12 hodín):

- -Isophane inzulínu [Human Genetic Engineering] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N, Insuman Basal HT Insuran NPH Protafan HM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

- inzulín-izofán [ľudský polosyntetický] (Biogulin N, Humodar B);

- inzulín-izofán [monokomponent prasaťa] (Monodar B, Protafan MS);

- inzulínová suspenzia zinočnatých zlúčenín (Monotard MS).

Dlhodobo pôsobiace inzulíny (začiatok po 4-8 hodinách, vrchol po 8-18 hodinách, celková doba trvania 20-30 h):

- inzulín glargín (Lantus);

- inzulín detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinované inzulínové prípravky (dvojfázové prípravky) (hypoglykemický účinok začína 30 minút po podaní s / c, dosahuje maximum po 2 až 8 hodinách a trvá až 18-20 hodín):

- bifázický inzulín [ľudský polosyntetický] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- dvojfázový inzulín [Human Genetic Engineering] (Gansulin30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 HM, Humulin M3);

- inzulín aspart bifázický (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Inzulíny s krátkym pôsobením sú analógy ľudského inzulínu. Je známe, že endogénne inzulínu beta-buniek pankreasu, rovnako ako molekuly produkované v hormonálnych riešení krátkodobo pôsobiacim inzulínom polymerizujú a hexamérov. Keď sa s / na hexamerní formy sú absorbované pomalšie a maximálna koncentrácia v krvi hormónu, podobne ako u zdravého človeka po jedle, nemôže byť vytvorený. Prvý krátkodobo pôsobiaci analóg inzulínu, ktorý je absorbovaný z podkožia 3 krát rýchlejšie ako ľudský inzulín, inzulín lispro bol. Inzulín lispro - derivátov ľudského inzulínu, získaná permutácií dvoch aminokyselinových zvyškov v inzulínovej molekuly (lyzín a prolín v polohe 28 a 29 B-reťazca). Modifikácia molekuly inzulínu narušuje tvorbu hexamérov a zabezpečuje rýchle dodávanie lieku do krvi. Takmer okamžite po s / k zavedeniu do tkanív inzulínovej molekuly lispro hexamérov tak rýchlo, disociujú na monoméry a do krvného obehu. Ďalší inzulínový analóg - inzulín aspart - bol vytvorený nahradením prolínu v polohe B28 záporne nabitou kyselinou asparágovou. Rovnako ako inzulín lispro, po sc injekcii sa tiež rýchlo rozpadá na monoméry. V inzulín glulizín substitúciu aminokyseliny asparagínu na B3 ľudský inzulín v polohách lyzínu a lyzínu v pozícii B29 kyselinou glutámovú tiež podporuje rýchlejšie absorpciu. Inzulínové analógy s veľmi krátkym účinkom sa môžu podávať bezprostredne pred jedlom alebo po jedle.

Krátko pôsobiace inzulíny (tiež nazývané rozpustné) sú roztoky v pufri s neutrálnymi hodnotami pH (6,6-8,0). Sú určené na subkutánne, menej často intramuskulárne podanie. Ak je to potrebné, podávajú sa tiež intravenózne. Majú rýchly a relatívne krátky hypoglykemický účinok. Účinok po subkutánnej injekcii nastane po 15 až 20 minútach, po 2 hodinách dosiahne maximum; celkový čas asi 6 hodín, ktoré sa používajú najmä v nemocnici pri vytváraní požadovanej dávky inzulínu pacientovi, rovnako ako vyžadujúce rýchle (naliehavé) efekt -. u diabetickej kóma a precoma. S / v úvode T_1/2 počas 5 minút sa pri diabetickej ketoacidotickej kóme podáva inzulín v kvapkaní. Krátkodobo pôsobiace inzulínové prípravky sa tiež používajú ako anabolické látky a predpisujú sa spravidla v malých dávkach (4-8 IU 1-2 krát denne).

Inzulíny priemerné trvanie účinku menej rozpustné, pomaly vstrebáva z podkožného tkaniva, a tým vykazujú trvalý účinok. Dlhšie pôsobenie týchto látok je dosiahnuté prítomnosťou zvláštnych prolongator - protamínu (isofan, Protafan, bazálnej) alebo zinku. Spomalenie absorpcie inzulínu v prípravkoch obsahujúcich suspenziu zlúčeniny zinku z inzulínu v dôsledku prítomnosti kryštálov zinku. NPH-inzulín (NPH inzulín alebo Isophane) je suspenzia inzulínu protamín (protamínu - proteín izolovaný z mlieča rýb), v stechiometrickom pomere.

Tým, dlhodobo pôsobiaci inzulíny sa týka inzulín glargín - analóg ľudského inzulínu produkovaného rekombinantnej DNA technológiou - prvý inzulínový liek, ktorý nemá žiadny výrazný vrchol akciu. Inzulínu glargín sa vyrába dvoma modifikáciami inzulínovej molekuly na: substitúcie v polohe 21 A-reťazca (asparagín), do glycínový a pridaním dvoch argininových zvyškov na C-koniec B-reťazca. Prípravok je číry roztok pri pH 4. Kyslé pH stabilizuje inzulín hexamérov a zaisťuje dlhú a predvídateľné absorpciu liečivá zo subkutánnej tkaniva. Avšak kvôli kyslému pH sa inzulín glargín nemôže kombinovať s krátko pôsobiacimi inzulínmi, ktoré majú neutrálne pH. Jedna injekcia inzulínu glargín poskytuje 24-hodinovú kontrolu nad glykémiou. Väčšina inzulínových prípravkov má tzv. "Špičkový" účinok, zaznamenaný, keď koncentrácia inzulínu v krvi dosiahne maximum. Inzulín glargín nemá výrazný vrchol, pretože sa uvoľňuje do krvného riečiska relatívne konštantnou rýchlosťou.

Inzulínové prípravky s predĺženým účinkom sú dostupné v rôznych dávkových formách, ktoré majú hypoglykemický účinok s rôznym trvaním (od 10 do 36 hodín). Predĺžený účinok znižuje počet denných injekcií. Zvyčajne sa vyrábajú vo forme suspenzií, ktoré sa podávajú len subkutánne alebo intramuskulárne. V stave diabetickej kómy a prekomatózy sa nepoužívajú dlhodobé lieky.

Kombinované inzulínové prípravky sú suspenzie pozostávajúce z neutrálneho rozpustného inzulínu s krátkym účinkom a inzulín-izofánu (stredné trvanie účinku) v určitých pomeroch. Táto kombinácia inzulínov s rôznym trvaním účinku v jednom prípravku umožňuje pacientovi ušetriť dve injekcie s oddeleným užívaním liekov.

Indikácie. Hlavnou indikáciou pre inzulín je diabetes typu 1, ale v niektorých prípadoch sa podáva, a diabetes typu 2, vrátane keď odolnosť voči orálnych hypoglykemických činidiel, v ťažkých súčasne inými chorobami, v príprave na chirurgický zákrok, diabetickej kóma, diabetes u tehotných žien. Krátko pôsobiace inzulíny sa používajú nielen diabetes, ale aj v niektorých iných patologických procesoch, napríklad v celkovej vyčerpania (ako anaboliká), furunkulóza, tyreotoxikóza, ochorenie žalúdka (atónia, gastroptóza), chronická hepatitída, primárna formy cirhózy ako aj pri niektorých duševných ochoreniach (podávanie veľkých dávok inzulínu - tzv. hypoglykemickej kómy); niekedy sa používa ako zložka "polarizujúcich" roztokov používaných na liečbu akútneho zlyhania srdca.

Inzulín je hlavnou špecifickou liečbou diabetes mellitus. Liečba diabetes mellitus sa uskutočňuje podľa špeciálne vyvinutých schém s použitím inzulínových prípravkov s rôznym trvaním účinku. Výber liečiva závisí od závažnosti a charakteristík priebehu ochorenia, celkového stavu pacienta a rýchlosti nástupu a trvania účinku liečiva na znižovanie obsahu cukru.

Všetky inzulínové prípravky sa používajú pod podmienkou povinného dodržiavania stravovacieho režimu s obmedzením energetickej hodnoty potravín (od 1 700 do 3 000 kcal).

Pri určovaní dávky inzulínu sa vedú hladinou glukózy nalačno a počas dňa, ako aj hladinou glykozúrie počas dňa. Konečná selekcia dávky sa uskutočňuje pod kontrolou zníženia hyperglykémie, glykozúrie, ako aj celkového stavu pacienta.

Kontraindikácie. Inzulín je kontraindikované u ochorení a stavov, ktoré sa vyskytujú s hypoglykémie (inzulinómami napríklad), akútna pečene, pankreasu, obličiek, žalúdočných vredov a dvanástnikových vredov, dekompenzované srdcové ochorenia, akútne koronárne nedostatočnosti a ďalších chorôb.

Používajte počas tehotenstva. Hlavnou liekovou liečbou diabetes mellitus počas tehotenstva je inzulínová terapia, ktorá sa vykonáva pod prísnym dohľadom. V prípade diabetes mellitus typu 1 pokračuje liečba inzulínom. V prípade diabetes mellitus typu 2 sa perorálne hypoglykemické lieky zrušia a diétna terapia sa vykonáva.

Gestačný diabetes mellitus (gravidný diabetes) je porucha metabolizmu sacharidov, ktorá sa prvýkrát objavila počas tehotenstva. Gestačný diabetes mellitus je spojený so zvýšeným rizikom perinatálnej mortality, výskytu vrodených malformácií, ako aj s rizikom progresie diabetu 5-10 rokov po pôrode. Liečba gestačného diabetu začína dietou. Ak je diétna terapia neúčinná, používa sa inzulín.

U pacientov s predtým existujúcim alebo gestačným diabetes mellitus je dôležité udržiavať adekvátnu reguláciu metabolických procesov počas tehotenstva. Potreba inzulínu sa môže znížiť v prvom trimestri gravidity a zvýšenie v druhom a treťom trimestri. Počas pôrodu a hneď po ňom môže dramaticky klesnúť potreba inzulínu (riziko hypoglykémie stúpa). Za týchto podmienok je dôležité dôkladné monitorovanie hladiny glukózy v krvi.

Inzulín nepreniká do placentárnej bariéry. Materské IgG protilátky proti inzulínu však prechádzajú placentou a pravdepodobne spôsobujú hyperglykémiu u plodu neutralizáciou inzulínu vylučovaného z neho. Na druhej strane môže nežiaduca disociácia komplexov inzulín-protilátka viesť k hyperinzulinémii a hypoglykémii u plodu alebo novorodenca. Bolo preukázané, že prechod od prípravkov na báze hovädzieho / prasacieho inzulínu do jednokomponentných prípravkov je sprevádzaný poklesom titra protilátok. V tomto ohľade sa počas tehotenstva odporúča používať len prípravky s ľudským inzulínom.

Inzulínové analógy (podobne ako iné novo vyvinuté lieky) sú predpisované opatrne počas tehotenstva, hoci neexistujú spoľahlivé dôkazy o nežiaducich účinkoch. Podľa FDA uznávaných odporúčaní (Food and Drug Administration), určujúcich možnosť užívania drog počas tehotenstva, príprava inzulínu v závislosti na ovocie akcie sú rozdelené do kategórií ako B (štúdie reprodukcie u zvierat preukázali nežiaduce účinky na plod, a zodpovedajúce a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien ženy neboli vykonané) alebo do kategórie C (reprodukčné štúdie na zvieratách ukázali nepriaznivý účinok na plod a neuskutočnili sa adekvátne a dobre kontrolované štúdie u tehotných žien, ale potenciálne prínosy spojené s užívaním liekov u tehotných žien môžu napriek možným rizikám odôvodniť jeho použitie. Inzulín lizpro teda patrí do triedy B a inzulín aspart a inzulín glargín - do triedy C.

Komplikácie inzulínovej liečby. Hypoglykémia. Zavedenie príliš vysokých dávok, ako aj nedostatok príjmu uhľohydrátov s jedlom môže spôsobiť nežiaduci hypoglykemický stav, hypoglykemická kóma sa môže vyvinúť so stratou vedomia, kŕčmi a depresiou srdcovej aktivity. Hypoglykémia sa môže tiež vyvíjať v dôsledku pôsobenia ďalších faktorov, ktoré zvyšujú citlivosť na inzulín (napríklad adrenálna insuficiencia, hypopituitarizmus) alebo zvyšujú tkanivovú absorpciu glukózy (cvičenie).

Skoré symptómy hypoglykémie, ktorá je z veľkej časti spojené s aktiváciou sympatického nervového systému (adrenergné príznaky) zahŕňajú tachykardiu, studený pot, triaška, s aktiváciou parasympatického systému - silný hlad, nevoľnosť a mravčenie v pier a jazyka. Pri prvom príznaku hypoglykémie je potrebné prijať urgentné opatrenia: pacient by mal piť sladký čaj alebo jesť pár kúskov cukru. V hypoglykemickej kóme sa do žily vstrekuje 40% roztok glukózy v množstve 20-40 ml alebo viac, kým pacient opustí stav komatózy (zvyčajne nie viac ako 100 ml). Hypoglykémia sa môže tiež odstrániť intramuskulárnym alebo subkutánnym podaním glukagónu.

Zvýšenie telesnej hmotnosti počas liečby inzulínom je spojené s elimináciou glukozúrie, zvýšením skutočného obsahu kalórií v potravinách, zvýšením chuti do jedla a stimuláciou lipogenézy pôsobením inzulínu. Ak dodržiavate zásady výživy, je možné vyhnúť sa vedľajšiemu účinku.

Použitie moderných vysoko purifikovaných hormonálnych liekov (najmä geneticky upravených ľudských inzulínových prípravkov) relatívne zriedkavo vedie k rozvoju inzulínovej rezistencie a alergií, avšak takéto prípady nie sú vylúčené. Vývoj akútnej alergickej reakcie si vyžaduje okamžitú desenzibilizujúcu liečbu a výmenu lieku. Pri vývoji reakcie na prípravky z hovädzieho a bravčového inzulínu je potrebné ich nahradiť prípravkami na ľudský inzulín. Lokálne a systémové reakcie (svrbenie, miestne alebo systémové vyrážka, podkožný tvorba uzol v mieste vpichu), sú spojené s nedostatočným čistením inzulínu od nečistôt alebo za použitia hovädzieho alebo bravčového inzulínu, ktoré sa líšia v aminokyselinové sekvencii od človeka.

Najčastejšími alergickými reakciami sú kožné IgE-sprostredkované protilátky. Občas sa pozorujú systémové alergické reakcie, ako aj inzulínová rezistencia sprostredkovaná protilátkami IgG.

Rozmazané videnie Prechodné poruchy refrakcie oka sa vyskytujú už na začiatku liečby inzulínom a zaniknú samy o sebe po 2-3 týždňoch.

Opuch. V prvých týždňoch liečby sa vyskytuje aj prechodný opuch nôh kvôli zadržiavaniu tekutín, tzv. opuch inzulínu.

Lokálne reakcie zahŕňajú lipodystrofiu v mieste opakovaných injekcií (zriedkavé komplikácie). Priraďte lipoatrofiu (zmiznutie usadenín podkožného tuku) a lipohypertrofiu (zvýšené ukladanie podkožného tuku). Tieto dva štáty majú odlišnú povahu. Lipoatrofia - imunologická reakcia, hlavne kvôli podávaniu zle purifikovaných inzulínových prípravkov živočíšneho pôvodu, sa prakticky nenašla. Lipohypertrofia sa vyvíja s použitím vysoko purifikovaných ľudských inzulínových prípravkov a môže sa vyskytnúť, ak je injekčná technika narušená (studený prípravok, alkohol dostane pod kožu) a tiež kvôli anabolickému miestnemu pôsobeniu samotného prípravku. Lipohypertrofia vytvára kozmetickú poruchu, ktorá je pre pacientov problémom. Navyše, kvôli tejto poruche je znížená absorpcia lieku. Aby sa zabránilo rozvoju lipohypertrofie, odporúča sa neustále meniť miesta vpichu v tej istej oblasti, pričom medzi dvoma prerazeniami zostávajú aspoň 1 cm.

Môžu sa vyskytnúť miestne reakcie, ako je bolesť v mieste podania.

Interakcie. Inzulínové prípravky je možné kombinovať navzájom.

Mnoho liekov môže spôsobiť hypo- alebo hyperglykémiu alebo zmeniť reakciu pacienta s diabetes mellitus na liečbu. Mali by ste zvážiť interakciu, ktorá je možná pri súčasnom používaní inzulínu inými liekmi. Alfa-blokátory a beta-adrenomimetiki zvyšujú sekréciu endogénneho inzulínu a zvyšujú účinok lieku. Hypoglykemický účinok inzulínu zvýšiť perorálne antidiabetiká, salicyláty, inhibítory MAO (vrátane furazolidon, prokarbazín, selegilín), inhibítory ACE, bromokriptín, oktreotid, sulfónamidy, anabolické steroidy (najmä oxandrolone, methandienone) a androgénov (zvýšená citlivosť na inzulín a zvýšenie odolnosti tkaniva na glukagón, čo vedie k hypoglykémii, najmä v prípade rezistencie na inzulín, možno budete musieť znížiť dávku inzulínu), analógy somatostatínu, guanatidín, dizo pyramídy, klofibrát, ketokonazol, lítia prípravky, mebendazol, pentamidín, pyridoxín, propoxyfén, fenylbutazón, fluoxetín, teofylín, fenfluramín, lítium, prípravky vápnika, tetracyklíny. Chlórchin, chinidín, chinín znižujú degradáciu inzulínu a môžu zvýšiť koncentráciu inzulínu v krvi a zvýšiť riziko hypoglykémie.

Inhibítory karboanhydrázy (najmä acetazolamid) stimuláciou pankreatických ß-buniek podporujú uvoľňovanie inzulínu a zvyšujú citlivosť receptorov a tkanív na inzulín; hoci súbežné použitie týchto liekov s inzulínom môže zvýšiť hypoglykemický účinok, účinok môže byť nepredvídateľný.

Množstvo liekov spôsobuje hyperglykémiu u zdravých ľudí a zhoršuje priebeh ochorenia u pacientov s cukrovkou. Hypoglykemický účinok inzulínu je oslabený: antiretrovírusové lieky, asparagináza, perorálne hormonálne kontraceptíva, glukokortikoidy, diuretiká (tiazid, kyselina etakrynová), heparín, antagonisty H₂-receptory, sulfinpyrazón, tricyklické antidepresíva, dobutamín, izoniazid, kalcitonínu, niacín, sympatomimetiká, danazol, klonidín, CCB, diazoxid, morfín, fenytoín, rastový hormón, hormóny štítnej žľazy, fenotiazínové deriváty, nikotín, etanol.

Glukokortikoidy a epinefrín majú opačný účinok ako inzulín na periférne tkanivá. Napríklad dlhodobé užívanie glukokortikoidov môže spôsobiť systémovú hyperglykémii, kým diabetes (steroidné diabetes), ktorá môže byť pozorovaná u približne 14% pacientov užívajúcich systémové kortikosteroidy počas niekoľkých týždňov alebo dlhšom používaní lokálnych kortikosteroidov. Niektoré lieky inhibujú sekréciu inzulínu priamo (fenytoín, klonidín, diltiazem) alebo redukciou zásob draslíka (diuretík). Hormóny štítnej žľazy urýchľujú metabolizmus inzulínu.

Najvýznamnejšie a často ovplyvňujú účinok beta-blokátorov inzulínu, perorálnych hypoglykemických látok, glukokortikoidov, etanolu a salicylátov.

Etanol inhibuje glukoneogenézu v pečeni. Tento účinok sa pozoruje u všetkých ľudí. V tejto súvislosti je potrebné mať na pamäti, že zneužívanie alkoholických nápojov na pozadí inzulínovej liečby môže viesť k vzniku ťažkého hypoglykemického stavu. Malé množstvo alkoholu užívané s jedlom zvyčajne nespôsobuje problémy.

Beta-blokátory môžu inhibovať sekréciu inzulínu, meniť metabolizmus uhľohydrátov a zvyšovať periférnu rezistenciu voči inzulínu, čo vedie k hyperglykémii. Avšak môžu tiež inhibovať účinok katecholamínov na glukoneogenézu a glykogenolýzu, čo je spojené s rizikom ťažkých hypoglykemických reakcií u diabetických pacientov. Okrem toho môže ktorýkoľvek z beta-adrenergných blokátorov maskovať adrenergné symptómy spôsobené znížením hladín glukózy v krvi (vrátane tremoru, palpitácie), čím narušuje pacientovo včasné rozpoznanie hypoglykémie. Selektívne beta₁-adrenergné blokátory (vrátane acebutololu, atenololu, betaxololu, bisoprololu, metoprololu) vykazujú tieto účinky v menšom rozsahu.

NSAID a vysoko dávkové salicyláty inhibujú syntézu prostaglandínu E (ktorý inhibuje sekréciu endogénneho inzulínu) a tak zvyšujú bazálnu sekréciu inzulínu, zvyšujú citlivosť p-buniek pankreasu na glukózu; hypoglykemický účinok pri súčasnom používaní môže vyžadovať úpravu dávky NSAID alebo salicylátov a / alebo inzulínu, najmä pri dlhodobom zdieľaní.

V súčasnosti sa vyrába značný počet inzulínových prípravkov, vrátane odvodené z pankreasu zvierat a syntetizované genetickým inžinierstvom. Prípravy na výber inzulínovej terapie sú geneticky upravené vysoko purifikované ľudské inzulíny s minimálnou antigénnosťou (imunogénna aktivita), ako aj analógy ľudského inzulínu.

Inzulínové prípravky sa vyrábajú v sklenených liekovkách, hermeticky uzavretých gumovými zátkami s hliníkovým chodom, špeciálne tzv. inzulínových striekačiek alebo striekačiek. Ak používate injekčné perá, prípravky sú v špeciálnych injekčných liekovkách (penfill).

Užívajú sa intranazálne formy inzulínu a inzulínových prípravkov na orálne podávanie. Pomocou kombinácie inzulínu s detergentom a podávaním vo forme aerosólu na nosnej sliznici sa účinná plazmatická hladina dosiahne tak rýchlo, ako pri IV bolusovom podaní. Intranazálne a perorálne inzulínové prípravky sa vyvíjajú alebo podstupujú klinické skúšky.

Basic and Clinical Pharmacology / Ed. BG Kattsunga; per. z angličtiny ed. EE Zvartau: v 2 t. - M.-SPb.: Binom-Nevsky dialect, 1998.- T. 2.- str. 181-194.

Balabolkin M.I., Klebanova E.M., Kreminskaya V.M. Diabetes mellitus: moderné aspekty diagnostiky a liečby / lekár; ed. GL Vyshkovskogo.-2005.- M.: RLS-2005, 2004.- 960 s. (Séria registra liekov ruského radaru).

Balabolkin M.I., Petunina N.A., Telnova M.E., Klebanova E.M., Antonova K.V. Úloha inzulínovej terapie pri kompenzácii diabetes mellitus // BC 2007.- T. 15.- č. 27 (308).- s. 2072-2077.

Vinogradov V.M., Katkova EB, Mukhin E.A. Farmakológia s prípravkom / Ed. VM Vinogradov., 4. vyd. Rev. SPb.: SpecLit, 2006., str. 684-692.

Klinická farmakológia podľa Goodmana a Gilmana / celkom. Ed. AG Gilman, ed. J. Hardman a L. Limberd. Trans. z angličtiny.- M.: Praktika, 2006.- str. 1286-1305.

Mashkovského Drogy: v 2. týždni - 14. vydanie - M.: Novaya Volna, 2000.- T. 2.- P. 13-17.

Mikhailov I.B. Klinická farmakologická príručka lekára: Sprievodca pre lekárov - SPb.: Foliant, 2001.- s. 562-570.

Racionálna farmakoterapia ochorení endokrinného systému a metabolických porúch: ruky. pre praktizujúcich / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova a iní; celkom Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- str. 30-39. (Racionálna farmakoterapia: príručka pre praktických lekárov, V. 12).

Registru liekov ruského pacienta / Ed. GL Vyshkovskogo.- M.: RLS-2006, 2005.- str. 68-72.

Sergeev P. V., Shimanovsky N.L., Petrov V.I. Receptory fyziologicky aktívnych látok: Monografia. - M.-Volgograd: Sedem vetrov, 1999.- str. 497-504.

Federálne smernice pre používanie liekov (formulárový systém) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- zv. VIII.- M.: ECHO, 2007.- str. 354-363.

Charkevich D.A. Pharmacology: Učebnica, 7. vyd., Pererab. a ďalšie. - M.: Geotar-Medicine, 2003.- str. 433-438.

Informácie o poskytovaní USP. V. 1. - 23. vydanie - Micromedex, Inc., USA, 2003.- P. 1546-1569.

Monopic Insulia

V posledných 10 až 15 rokoch bolo vyvinutých niekoľko technológií na lepšie čistenie priemyselného inzulínu z veľkých imunoaktívnych nečistôt. Pomocou gelochromatografického čistenia bolo možné získať takzvaný mono-vrcholový inzulín (t.j. poskytnutie jedného píku na chromatograme) 98% čistoty. Jednozložkový inzulín, získaný chromatografiou na DEAE-celulóze, je tiež čistejší. Oslobodzuje liečivo od 99% makromolekulárnych nečistôt.

Vysoko čistené inzulínové prípravky spôsobujú alergické reakcie, ako aj lipoatrofia, oveľa menej často, ale bohužiaľ majú menší vplyv na vývoj inzulínovej rezistencie. Keďže vývoj diabetickej mikroangiopatie je pre imunitné mechanizmy čoraz dôležitejší, je dôležité zistiť, ako liečba monokomponentnými inzulínmi ovplyvňuje ich vzhľad a vývoj.

V súčasnosti je pre klinické použitie v našej krajine schválený monopický inzulín monosuinzulín, suspenzia inzulínu, dlhá suspenzia inzulínu a inzulínová suspenzia inzulínu.

Monosuín (Minsulin) má začiatok, maximálna dĺžka a trvanie účinku sú rovnaké ako u suinzulínu. Môže byť neutrálny alebo kyslý v závislosti od surovín a technológií.

Suspenzie inzulínu semilong, dlhé a ultracentné v ich zložení a parametre hypoglykemického účinku sa nelíšia od inzulínu domácej produkcie skupiny ICS (ICSI, ICS a ICSC).

Podľa prvých výsledkov klinického použitia [Plyats OM, et al., 1984] monopické inzulínové prípravky urýchľujú kompenzáciu cukrovky, znižujú každodennú potrebu hormónu. V niektorých prípadoch je možné znížiť rezistenciu na inzulín, odstrániť labilitu diabetu, znížiť titer protilátok proti inzulínu. Monopické inzulínové prípravky majú štatisticky významne menej alergénne vlastnosti, podľa niektorých údajov poskytujú dobrý terapeutický účinok pri inzulínovej lipodystrofii.

Inzulínové prípravky sa podávajú pacientom v okresnej klinike bezplatne (rovnako ako perorálne hypoglykemické lieky) a uchovávajú sa v chladničke pri teplote 3-5 ° C v oddelení, kde sa zvyčajne skladujú zelenina a ovocie, bez toho, aby v žiadnom prípade umožňovali zmrazenie. Je nemožné injikovať inzulín za studena, je potrebné zohriať fľašu v dlaniach na telesnú teplotu.

Pred podaním injekčnej striekačky sa predĺžené lieky miešajú trepaním. Zvyčajne sa pacient sám podáva injekciu inzulínu. Aby sa to dosiahlo, počas hospitalizácie, keď je inzulín prvýkrát predpísaný, je pacient vycvičený na vykonanie injekcií (sterilizácia injekčnej striekačky a ihiel, súbor požadovanej dávky v injekčnej striekačke atď.). Pacientovi sa vysvetľuje princíp liečby až po prevenciu komplikácií inzulínovej terapie a predovšetkým prevenciu a zastavenie hypoglykémie.

Deti vo veku do 10 rokov, ľudia s výrazne zníženým zrakom, fyzicky slabých alebo mentálne postihnutých pacientov dostávajú injekcie príbuznými a pri absencii takej príležitosti - polyklinickou sestrou. Samotný pacient si podáva subkutánne inzulín na prednú alebo vonkajšiu plochu stehna do podkožného tkaniva brucha. Ak je injekcia vykonaná inou osobou, potom sa liek môže podať injekčne do ramien, v podkapulárnej oblasti, do zadku. Je veľmi dôležité, aby sa miesto injekcie inzulínu zmenilo pri každej injekcii. Od začiatku by sa pacient mal sústrediť na najprísnejšie dodržiavanie pravidiel aseptiky.

"Diabetes", A.G. Mazowiecki

Inzulínové prípravky

Inzulín na lekárske použitie sa získava z pankreasových žliaz prasiat a hovädzieho dobytka. Nedávno vyvinuté biotechnologické metódy na získanie ľudského inzulínu. Získaný inzulínom pre genetické inžinierstvo je úplne v súlade s rozsahom aminokyselín ľudského inzulínu. Moderné metódy umožňujú získať purifikovaný (mono-vrchol - chromatograficky purifikovaný s uvoľnením "vrcholu" inzulínu), vysoko purifikované (monokomponentné) a kryštalizované inzulínové prípravky. Zvyšuje sa použitie kryštalického ľudského inzulínu získaného pomocou genetického inžinierstva. Z inzulínu živočíšneho pôvodu sa uprednostňuje mono-vrchol inzulínu pochádzajúci zo slinivky ošípaných.

V závislosti od stupňa čistenia sú inzulíny živočíšneho pôvodu rozdelené na mono-vrcholové (MP) a jednokomponentné (MK) (SMP - mono-bravčové SMP, jednokomponentné SMK, GMP-monopické hovädzie mäso, SMC - monokokové hovädzie mäso). Prípravky pre ľudský inzulín sú označené písmenom H (v cudzích prípravkoch NM - z človeka - človeka).

Krátkodobo pôsobiace inzulínové prípravky - pre s / c, in / m a / v úvode. Majú rýchly a relatívne krátkodobý hypoglykemický účinok. Inzulíny s predĺženou aktivitou uvádzajú len p / a a / m; v / v - nie! V prípade stavov s diabetickou kómou a pred komatózou sa nepoužívajú dlhodobé.

Na trvanie: a) krátko pôsobiace inzulínové prípravky začínajú po 30 minútach, mechanické pôsobenie po 1,5-2 hodinách, celková doba trvania 4-6 hodín.

b) inzulínové prípravky s dlhodobým účinkom

- priemerné trvanie: nástup po 1,5 - 2 hodinách, vrchol po 3 - 12 hodinách; celková doba trvania 8-12 hodín;

- dlhodobý účinok: štart 4-8 hodín; vrchol po 8-18; celkové trvanie

Zahraničné: a) krátky typ konania:

homorap (geneticky upravený inzulín)

Homorap - pen fi l vo forme injekčného pera;

aktropid NM - geneticky upravený

anktropid MK - monokomponentný prasačí inzulín

Humulin P (reguluje genetické inžinierstvo.

b) priemerné trvanie:

iletin I páska - kryštalický bravčový inzulín.

c) dlhodobo pôsobiace: kryštalický hovädzí inzulín s inzulínom - ultrazvuk; ileínová suspenzia ultrazvuku ľudského inzulínu; Humulin ullong.

V Rusku: I. 1) ľudský inzulín je geneticky upravený (technológia rekombinantnej DNA.

2) predĺžená suspenzia ľudského inzulínu.

II. Bravčový inzulín je vysoko čistený, liečivý účinok je po 15-20 minútach, maximálne 2 hodiny, trvanie účinku je 6-7 hodín.

III.Insulin-Semilong SMK s priemernou dĺžkou trvania účinku.

HORMONÁLNE ZARIADENIA (pokračovanie)

V nadobličkovej kôre vzniká veľké množstvo steroidných hormónov, ktoré možno klasifikovať podľa účinkov:

1. Glukokortikoidy - majú výrazný vplyv na metabolické procesy.

2. Mineralokortikoidy - majú prevažne aktivitu zadržujúcu sodík.

3. Pohlavné hormóny (estrogény a androgény).

Úroveň sekrécie GC závisí od kolísania koncentrácie ACTH (produkovanej v prednom laloku hypofýzy) a dosahuje maximum v skorých ranných hodinách (príklad).

Hlavným HA je kortizol.

farmakokinetika. Po uvoľnení účinok trvá približne 3 hodiny, inaktivácia nastáva v pečeni prostredníctvom tvorby párových zlúčenín, vylučovaných obličkami. GK spôsobuje mnohé farmakologické účinky, pretože ovplyvňujú všetky metabolické procesy v tele.

Výmena bielkovín. 1) Katabolický účinok. Posilňujú procesy katabolizmu v lymfatickom, svalovom, kostnom tkanive, pokožke, čo vedie k zníženiu plazmatických proteínov (hlavne globulínov), poklesu svalovej hmoty, slabosti, osteoporózy, kožnej atrofie. 2) Antianabolic. To sťažuje začlenenie aminokyselín do novo syntetizovaných proteínov. Naproti tomu sa zvyšuje syntéza proteínov v pečeni (tvorba pečeňových enzýmov, zvyšovanie erytropoetínu) a tvorba povrchovo aktívnej látky sa zvyšuje v pľúcach.

Výmena uhľohydrátov stimulujú glukoneogenézu v pečeni (tvorba sacharidov z produktov proteínového metabolizmu), znižujú priepustnosť bunkových membrán pre glukózu, čo vedie k rozvoju hyperglykémie, glykozúrie až po vznik steroidného diabetu.

Výmena lipidov. Zvyšovaním sekrécie inzulínu stimuluje lipogenéza - zvýšenie syntézy vyšších mastných kyselín a triglyceridov. Na druhej strane inhibujú príjem glukózy v tukových bunkách, čo vedie k aktivácii lipolýzy (hlavne na končatinách). Výsledkom týchto účinkov je redistribúcia podkožného tuku s nárastom jeho usadenín v oblasti tváre, krku a ramien.

Výmena vody a elektrolytov spôsobiť oneskorenie sodíka a vody v dôsledku zvýšenia ich reabsorpcie v distálnych renálnych kanáloch, zvýšené vylučovanie draslíka.

Sa výmena - porušujú absorpciu vápnika v čreve, zvyšujú jeho uvoľňovanie z kostného tkaniva a vylučovanie obličkami, čo môže viesť k hypokalciémii a hyperkalcémii.

GK sa stáva silným protizápalový účinok (potlačujú všetky 3 fázy zápalu). Inhibícia zmeny je primárne spojená so stabilizáciou lyzozomálnych membrán. Inhibícia exsudatívnych procesov je spojená s 1) inhibíciou enzýmu fosfolipázy 2, ktorá je aktivovaná, keď sú bunky poškodené a prispievajú k syntéze kyseliny arachidónovej z fosfolipidov, ktorá je naopak prekurzorom prostaglandínov a leukotriénov; 2) stabilizácia membrán žírnych buniek (znižuje uvoľňovanie histamínu, serotonínu a iných zápalových mediátorov); 3) zníženie syntézy zápalových mediátorov vedie k normalizácii kapilárnej permeability, inhibícii migrácie neutrofilov a makrofágov do centra zápalu a zníženiu ich fagocytárnej aktivity. Stabilizácia lyzozomálnych membrán a žírnych buniek je spojená s potlačovaním aktivity hyaluronidázy, ktorá spôsobuje depolarizáciu kyseliny hyalurónovej. Potlačenie proliferácie je spojené s antianabolickými účinkami, inhibuje sa zníženie koncentrácie zápalových mediátorov, znižuje sa tvorba makrogérov, tvorba fibroblastov a syntéza kolagénu. GK oneskoruje tvorbu zjazveného tkaniva (napríklad striekanie pažeráka).

Imunosupresívny účinok v dôsledku inhibície vývoja a funkcie lymfoidných buniek, čo vedie k indukcii lymfatického tkaniva (týmus, slezina, lymfatické uzliny) s rozvojom lymfopénie. GK znižuje aktivitu komponentov komplementového systému, porušuje interakciu so žírnymi bunkami, makrofágmi, pretože blokujú uvoľňovanie biologicky aktívnych látok z nich. Potlačenie reakcie AG-AG porušuje syntézu protilátok.

odolnosť proti nárazom. GC zvyšujú citlivosť receptorov na katecholamíny, zvyšujú pôsobenie angiotenzínu II na tlak, znižujú vaskulárnu permeabilitu, spôsobujú retenciu sodíka a vody.

antitoxický GC zvyšujú odolnosť tela voči poškodzujúcim účinkom exogénnych a endogénnych toxických látok: 1) znižujú aktivitu fisfolipázy A₂; 2) stabilizovať bunkové membrány a zabrániť prenikaniu toxínov do tkanív; 3) urýchľuje inaktiváciu toxínov v pečeni a ich vylučovanie.

GK má vplyv na tvorba krvi - Okrem popísaných účinkov na leukocyty zvyšujú počet erytrocytov a krvných doštičiek.

hypothermic účinok HA je spôsobený 1) poklesom kapilárnej permeability (zníženie absorpcie exogénnych pyrogénov); 2) stabilizácia BBB v dôsledku inhibície hyaluronidázy (zhoršenie transportu pyrogénov v CNS) 3) pokles koncentrácie PD v hypotalame (v oblasti termoregulačného centra).

Hlavné farmakologické účinky:

- imunosupresívna alebo antialergická

Žiaľ, GK spôsobuje vážne problémy nežiaduce účinky:

1. Gastrointestinálny trakt. Dystrofické zmeny v gastrointestinálnej sliznici: erózia, vredy (často asymptomatické, bezbolestné), komplikované krvácaním a perforáciou. V srdci - 1) inhibícia syntézy PD, ktorá reguluje produkciu hlienu a bikarbonátu, a 2) katabolický, 3) antianabolický účinok

2. Endokrinný systém

- steroidné cukrovky (ak hladina cukru vzrastie na pozadí, potom predpisujte s inzulínom)

- retardácia rastu 1) GK - antagonisty somatotropného hormónu, 2) antianabolický účinok, najmä vo vzťahu k kostnému tkanivu.

- oneskorenie puberty

- menštruačné poruchy

3. Kardiovaskulárny systém

4. Centrálny nervový systém

- porucha spánku, zvýšená excitabilita

5. Imunitný systém - depresia imunity, exacerbácia chronických ochorení. Nemôžete vstúpiť do živej vakcíny (BCG, detská obrna atď.)

6. Muskuloskeletálny systém

- osteoporóza, patologické zlomeniny

- kožná atrofia, stria, akné

9. Metabolické poruchy

- kožušníctvo, napr

1) špecifické ukladanie podkožného tuku

- negatívna bilancia dusíka

- hypovitaminóza (GK urýchľuje biotransformáciu vitamínu D, A, C, B atď.)

Väčšina komplikácií zmizne po odstúpení od lieku. Nezvratné sú:

1. retardácia rastu u detí pri použití GK> 1,5 roka

2. subkapsulárna katarakta

3. steroidný diabetes.

Jedným z najzávažnejších vedľajších účinkov je sekundárna nedostatočnosť nadobličiek, ktorá sa prejavuje po zrušení perparatov (HA vo vysokých dávkach inhibuje syntézu vlastných hormónov až do úplnej atrofie kôry nadobličiek (t.j. substrát produkujúci GC zmizne)).

Glukokortikoidový zrušovací syndróm

Závažnosť syndrómu závisí od stupňa potlačenia funkcie kôry nadobličiek. V miernych prípadoch po zrušení HA u pacientov so slabosťou, únavou, svalovou bolesťou, exacerbáciou základnej choroby. V závažných prípadoch sa rozvíja klasická addisonická kríza, ktorá sa prejavuje vracaním, kolapsom, kŕčom, smrťou pri akútnom kardiovaskulárnom zlyhaní.

Prevencia sekundárnej nedostatočnosti nadobličiek:

1. Pri vymenovaní GC je potrebné vziať do úvahy cirkadiánny rytmus ich výroby (s výnimkou mimoriadnych podmienok), t. J. väčšina dávky je predpísaná ráno.

2. Keď užívate GK dlhšie ako 10 dní, postupne znižujte dávku (s priebehom niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov znížte dávku prednizolónu o 2,5 - 5 mg každé 3-5 dní s dlhším priebehom - o 2,5 mg každý 1-3 týždne).

3. Pri miernom dodatočnom zaťažení nadobličiek (malá chirurgia, fyzické, neuropsychologické preťaženie) na pozadí nedostatočnosti nadobličkovej kôry je potrebné zvýšiť dávku prednizolónu 1,5-2 krát denne pred záťažou a znížiť ho na predchádzajúci deň po jeho ukončení. Pri vysokých zaťaženiach sa dávka HA zvyšuje niekoľkokrát.

194.48.155.252 © studopedia.ru nie je autorom uverejnených materiálov. Poskytuje však možnosť voľného používania. Existuje porušenie autorských práv? Napíšte nám Kontaktujte nás.

Zakázať adBlock!
a obnoviť stránku (F5)
veľmi potrebné

Klasifikácia inzulínových prípravkov

Inzulíny sú zvyčajne klasifikované podľa pôvodu (hovädzí dobytok, ošípané, človek, rovnako ako analógy ľudského inzulínu) a trvanie účinku.

V závislosti od zdrojov výroby sa líšia inzulíny živočíšneho pôvodu (hlavne bravčové inzulínové prípravky), polosyntetické preparáty ľudského inzulínu (získané z bravčového inzulínu enzymatickou transformáciou), ľudské inzulínové prípravky (DNA-rekombinantné, produkované genetickým inžinierstvom).

Na lekárske použitie bol inzulín predtým získaný hlavne z pankreatických žliaz hovädzieho dobytka a potom z pankreasových žliaz prasiat, vzhľadom na to, že ošípaný inzulín je bližšie k ľudskému inzulínu. Keďže hovädzí inzulín, ktorý sa líši od ľudských troch aminokyselín, často spôsobuje alergické reakcie, dnes sa prakticky nepoužíva. Prasací inzulín, ktorý sa líši od ľudskej jednej aminokyseliny, je menej pravdepodobné, že spôsobí alergické reakcie. V inzulínových liekových prípravkoch, ak nie je dostatočné čistenie, môžu byť prítomné nečistoty (proinzulín, glukagón, somatostatín, proteíny, polypeptidy), ktoré môžu spôsobiť rôzne vedľajšie reakcie. Moderné technológie umožňujú získať purifikovaný (mono-vrchol-chromatograficky purifikovaný s uvoľňovaním "vrcholu" inzulínu), vysoko čistené (monokomponentné) a kryštalizované inzulínové prípravky. Z veterinárnych inzulínových prípravkov sa uprednostňuje mono-špičkový inzulín pochádzajúci zo slinivky bravčových ošípaných. Inzulín získaný genetickým inžinierstvom je plne v súlade s aminokyselinovým zložením ľudského inzulínu. [19, s. 5]

Inzulínová aktivita sa určuje biologickou metódou (schopnosťou znížiť hladinu glukózy v krvi u králikov) alebo fyzikálno-chemickou metódou (elektroforézou na papieri alebo chromatografiou na papieri). Pre jednu jednotku účinku alebo medzinárodnú jednotku vykonajte aktivitu 0,04082 mg kryštalického inzulínu. Ľudská pankreas obsahuje až 8 mg inzulínu (približne 200 U).

Inzulínové prípravky (pozri tabuľku 9) sú rozdelené na krátke a ultra krátke lieky po dobu trvania účinku - napodobňujú normálnu fyziologickú sekréciu inzulínu pankreasom ako odpoveď na stimuláciu, lieky s priemernou dĺžkou a lieky s dlhodobým účinkom - napodobňujú bazálnu sekréciu inzulínu, ako aj kombinované lieky (kombinujúce obidve akcie).

Tabuľka 9 - Charakteristika inzulínových prípravkov

Ultra krátky inzulín

Inzulín lispro (Humalog), inzulín aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen), inzulín glulizín (Apidra)

Za 10-20 minút

Krátko pôsobiace inzulíny

Inzulín rozpustný [Human Genetic Engineering] (Actrapid HM, Gensulin P Rinsulin R, Humulin Pravidelné), inzulín-rozpustný [ľudský polosyntetický] (Biogulin P Humodar R), inzulín-rozpustný [bravčové monokomponentná] (Actrapid MC Monodar, Monosuinsulin MK )

Za 30 - 60 minút

Inzulíny strednej dĺžky

Inzulín Isophane [Human Genetic Engineering] (Biosulin H Gansulin H Gensulin N, Insuman Basal HT Insuran NPH Protafan HM, Rinsulin NPH, Humulin NPH), isofan inzulínu [ľudský polosyntetický] (Biogulin H Humodar B), inzulín-izofán (monokomponent prasaťa) (Monodar B, Protafan MS), suspenzia zlúčeniny inzulínu a zinku (Monotard MS)

Inzulíny s dlhodobým účinkom

Inzulín glargín (Lantus), inzulín detemir (Levemir Penfill, Levemir FlexPen)

Kombinované inzulínové prípravky (dvojfázové prípravky)

Inzulín dvojfázové [ľudských semisyntetické] (Biogulin 70 třicettiny Humodar K25), dvojfázová inzulínu [Human Genetic Engineering] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 HT Mikstard 30 nm, M3 Humulin), inzulín aspart bifázickej (NovoMiks 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen)

Inzulíny s krátkym pôsobením sú analógy ľudského inzulínu. Je známe, že endogénny inzulín v bunkách pankreasu B, ako aj hormónové molekuly v produkovaných inzulínových roztokoch s krátkym účinkom sú polymerizované a sú hexaméry. Po subkutánnom podaní sa hexamérne formy absorbujú pomaly a vrchol koncentrácie hormónov v krvi, podobne ako zdravý človek po jedení, nemožno vytvoriť. Prvý krátkodobo pôsobiaci analóg inzulínu, ktorý je absorbovaný z podkožia 3 krát rýchlejšie ako ľudský inzulín, inzulín lispro bol. Inzulín lispro je derivátom ľudského inzulínu, ktorý sa získava zamenením dvoch aminokyselinových zvyškov v molekule inzulínu (lyzín a prolín v pozíciách 28 a 29 reťazca B). Modifikácia molekuly inzulínu narušuje tvorbu hexamérov a zabezpečuje rýchle dodávanie lieku do krvi. Takmer okamžite po subkutánnom podaní v tkanivách sa molekuly inzulínu lispro vo forme hexamérov rýchlo disociujú na monoméry a vstupujú do krvi. Ďalší analóg inzulínu - inzulínu aspart - bol vytvorený nahradením prolínu v pozícii B28 záporne nabitou kyselinou asparágovou. Rovnako ako inzulín lispro, po subkutánnom podaní sa tiež rýchlo rozpadá na monoméry. V inzulín glulizín substitúciu aminokyseliny asparagínu na B3 ľudský inzulín v polohách lyzínu a lyzínu v pozícii B29 kyselinou glutámovú tiež podporuje rýchlejšie absorpciu. Inzulínové analógy s veľmi krátkym účinkom sa môžu podávať bezprostredne pred jedlom alebo po jedle.

Krátkodobo pôsobiace inzulíny (tiež nazývané rozpustné) sú roztoky v pufri s neutrálnymi hodnotami pH (6,6-8,0). Sú určené na subkutánne, menej často intramuskulárne podanie. Ak je to potrebné, podávajú sa tiež intravenózne. Majú rýchly a relatívne krátky hypoglykemický účinok. Účinok po subkutánnej injekcii nastane po 15-20 minútach, maximálne po 2 hodinách; celkový čas asi 6 hodín, ktoré sa používajú najmä v nemocnici pri vytváraní požadovanej dávky inzulínu pacientovi, rovnako ako vyžadujúce rýchle (naliehavé) efekt -. u diabetickej kóma a precoma. Pri intravenóznom podávaní T1 / 2 je 5 minút, preto sa diabetická ketoacidotícká kóma podáva inzulín intravenózne. Krátkodobo pôsobiace inzulínové prípravky sa tiež používajú ako anabolické látky a predpisujú sa spravidla v malých dávkach (4-8 IU 1-2 krát denne).

Inzulíny priemerné trvanie účinku menej rozpustné, pomaly vstrebáva z podkožného tkaniva, a tým vykazujú trvalý účinok. Predĺžený účinok týchto liekov sa dosahuje prítomnosťou špeciálneho prolongátora - protamínu (izofánu, protafánu, bazálu) alebo zinku. Spomalenie absorpcie inzulínu v prípravkoch obsahujúcich suspenziu zlúčeniny zinku z inzulínu v dôsledku prítomnosti kryštálov zinku. NPH-inzulín (NPH inzulín alebo Isophane) je suspenzia inzulínu protamín (protamínu - proteín izolovaný z mlieča rýb), v stechiometrickom pomere.

Tým, dlhodobo pôsobiaci inzulíny sa týka inzulín glargín - analóg ľudského inzulínu produkovaného rekombinantnej DNA technológiou - prvý inzulínový liek, ktorý nemá žiadny výrazný vrchol akciu. Inzulínu glargín sa vyrába dvoma modifikáciami inzulínovej molekuly na: substitúcie v polohe 21 A-reťazca (asparagín), do glycínový a pridaním dvoch argininových zvyškov na C-koniec B-reťazca. Prípravok je číry roztok pri pH 4. Kyslé pH stabilizuje inzulín hexamérov a zaisťuje dlhú a predvídateľné absorpciu liečivá zo subkutánnej tkaniva. Avšak kvôli kyslému pH sa inzulín glargín nemôže kombinovať s krátko pôsobiacimi inzulínmi, ktoré majú neutrálne pH. Jedna injekcia inzulínu glargín poskytuje 24-hodinovú kontrolu nad glykémiou. Väčšina inzulínových prípravkov má "vrchol" účinku, označenú, keď koncentrácia inzulínu v krvi dosiahne maximum. Inzulín glargín nemá výrazný vrchol, pretože sa uvoľňuje do krvného riečiska relatívne konštantnou rýchlosťou. [19, s. 8-9]

Inzulínové prípravky s predĺženým účinkom sú dostupné v rôznych dávkových formách, ktoré majú hypoglykemický účinok s rôznym trvaním (od 10 do 36 hodín). Predĺžený účinok znižuje počet denných injekcií. Zvyčajne sa vyrábajú vo forme suspenzií, ktoré sa podávajú len subkutánne alebo intramuskulárne. V stave diabetickej kómy a prekomatózy sa nepoužívajú dlhodobé lieky.

Kombinované inzulínové prípravky sú suspenzie pozostávajúce z neutrálneho rozpustného inzulínu s krátkym účinkom a inzulín-izofánu (stredné trvanie účinku) v určitých pomeroch. Táto kombinácia inzulínov s rôznym trvaním účinku v jednom prípravku umožňuje pacientovi ušetriť dve injekcie s oddeleným užívaním liekov. [19, s. 10]