Inzulín: regulácia sekrécie

Produkty

Ľudská pankreas vylučuje až 40-50 jednotiek. inzulín denne, čo zodpovedá 15-20% celkového hormónu v žľaze. Sekrécia inzulínu je energeticky závislý proces zahŕňajúci mikrotubulový systém a mikrofilamenty B buniek ostrovčekov a množstvo mediátorov.

Zvyšovanie koncentrácie glukózy v krvi je hlavným fyziologickým stimulom pre sekréciu inzulínu. Prahom pre sekréciu inzulínu je koncentrácia glukózy nalačno 80 až 100 mg% a maximálna odozva sa dosahuje pri koncentrácii glukózy 300 až 500 mg%. sekrécia inzulínu v reakcii na zvýšenie koncentrácie glukózy je dvojfázová (obr.51.10). Okamžitá odpoveď alebo prvá fáza reakcie začína v priebehu 1 minúty po zvýšení koncentrácie glukózy a trvá 5 až 10 minút. Potom prichádza pomalšia a dlhšia druhá fáza, ktorá končí ihneď po odstránení stimulácie glukózy. Podľa súčasných koncepcií prítomnosť dvoch fáz inzulínovej odozvy odráža existenciu dvoch rôznych intracelulárnych oddelení alebo skupín inzulínu. Absolútna koncentrácia glukózy v plazme nie je jediným determinantom sekrécie inzulínu. B bunky tiež reagujú na rýchlosť zmeny koncentrácie glukózy v plazme.

Orálna glukóza je oveľa silnejšou stimuláciou sekrécie inzulínu ako intravenózne podanie. Z toho vyplýva, že sekrécia inzulínu je okrem glukózy ovplyvnená aj rôznymi hormónmi gastrointestinálneho traktu, ako je sekretín, cholecystokinín, gastrín a enteroglukagón. Najväčšia úloha v tomto procese však patrí do gastrického inhibičného polypeptidu (GIP).

Použili sa dva rôzne mechanizmy regulácie glukózy sekrécie inzulínu. Podľa jednej hypotézy glukóza interaguje s receptorom, pravdepodobne lokalizovaným na povrchovej membráne B-buniek, čo vedie k aktivácii mechanizmu sekrécie. Druhá hypotéza je založená na skutočnosti, že intracelulárne metabolity sa podieľajú na stimulácii sekrécie inzulínu alebo rýchlosti metabolických ciest, ako je napríklad pentózafosfátový skrat, cyklus kyseliny citrónovej alebo glykolýza. Obe hypotézy zistili experimentálne dôkazy.

Uvoľňovanie inzulínu je ovplyvnené mnohými hormónmi. Alfa-adrenergné agonisty, najmä adrenalín, inhibujú sekréciu inzulínu aj keď stimulujú tento proces glukózou. Beta adrenergné agonisty stimulujú sekréciu inzulínu, pravdepodobne zvýšením koncentrácie intracelulárneho cAMP. Tento mechanizmus je zjavne základom pôsobenia žalúdočného inhibičného peptidu, ktorý zvyšuje sekréciu inzulínu, ako aj základ pre účinky vysokých koncentrácií TSH, ACTH, gastrínu, sekretínu, cholecystokinínu a enteroglukagónu.

Pri chronickej interakcii nadmerného množstva rastového hormónu, kortizolu, placentárneho laktogénu, estrogénu a progestínov sa tiež zvyšuje sekrécia inzulínu. Preto nie je prekvapujúce, že sekrécia inzulínu sa významne zvyšuje v neskorom tehotenstve.

Sekrécia inzulínu je stimulovaná mnohými liekmi, ale deriváty sulfonylmočoviny sa najčastejšie používajú na terapeutické účely. Na liečbu diabetu typu II (inzulín-dependentného) sa široko používajú činidlá, ako je tolbutamid, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu iným spôsobom ako glukóza.

Keď stimulácia sekrécie glukózy zvyšuje spotrebu O₂ a použitie ATP. To súvisí s depolarizáciou K + membrány, čo vedie k rýchlej penetrácii Ca ++ do bunky cez potenciálne závislé kanály. Fúzia sekrečných granúl obsahujúcich inzulín s plazmatickou membránou a výsledná sekrécia inzulínu je proces závislý od vápnika. Stimulácia sekrécie inzulínu glukózou nastáva za účasti metabolitov fosfatidylinzitolu.

CAMP sa tiež podieľa na vylučovaní inzulínu, ktorý potencuje účinky glukózy a aminokyselín. Tento nukleotid môže stimulovať uvoľňovanie Ca ++ z intracelulárnych organelov alebo aktivovať kinázu, ktorá fosforyluje niektoré zložky mikrofilamentového systému - mikrotubuly (čo spôsobuje jeho citlivosť na Ca ++ a jeho schopnosť kontrahovať). Nahradenie extracelulárneho Na ++ akýmkoľvek iným monovalentným katiónom znižuje účinky glukózy a iných sekretagogov inzulínu; Na ++ môže regulovať intracelulárnu koncentráciu Ca ++ cez transportný systém.

Hormóny pankreasu

Pankreas, jeho hormóny a symptómy ochorenia

Pankreas je druhým najväčším železom tráviaceho systému, jeho hmotnosť je 60-100 g, dĺžka je 15-22 cm.

Endokrinná aktivita pankreasu sa uskutočňuje pomocou ostrovčekov Langerhans, ktoré pozostávajú z rôznych bunkových typov. Približne 60% ostrovčekov pankreasu je ß-bunky. Vyrábajú hormón inzulín, ktorý ovplyvňuje všetky druhy metabolizmu, ale primárne znižuje hladinu glukózy v krvnej plazme.

Tabuľka. Hormóny pankreasu

Inzulín (polypeptid) je prvý proteín získaný synteticky mimo tela v roku 1921 Beilis a Banti.

Inzulín dramaticky zvyšuje priepustnosť membrány svalov a tukových buniek pre glukózu. V dôsledku toho sa rýchlosť prechodu glukózy do týchto buniek zvyšuje približne o 20-krát v porovnaní s prechodom glukózy na bunky v neprítomnosti inzulínu. Vo svalových bunkách inzulín podporuje syntézu glykogénu z glukózy a v tukových bunkách - tuku. Pod vplyvom inzulínu sa zvyšuje priepustnosť bunkovej membrány pre aminokyseliny, z ktorých sa proteíny syntetizujú v bunkách.

Obr. Hlavné hormóny ovplyvňujúce hladiny glukózy v krvi

Druhý pankreatický hormón, glukagón, je sekretovaný a-bunkami ostrovčekov (približne 20%). Glukagón je polypeptid svojou chemickou povahou a antagonista inzulínu svojim fyziologickým účinkom. Glukagón zvyšuje rozpad glykogénu v pečeni a zvyšuje hladinu glukózy v krvnej plazme. Glukagón pomáha mobilizovať tuky z tukových skladov. Množstvo hormónov pôsobí ako glukagón: rastový hormón, glukokortukade, adrenalín, tyroxín.

Tabuľka. Hlavné účinky inzulínu a glukagónu

Typ výmeny

inzulín

glukagón

Zvyšuje priepustnosť bunkovej membrány na glukózu a jej využitie (glykolýza)

Stimuluje syntézu glykogénu

Znižuje hladinu glukózy v krvi

Stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenézu

Poskytuje kontraindikulárne pôsobenie

Zvyšuje hladinu glukózy v krvi

Množstvo ketolín v krvi klesá

Množstvo ketolín v krvi stúpa

Tretí pankreatický hormón, somatostatín, je sekretovaný 5 bunkami (približne 1-2%). Somatostatín inhibuje uvoľňovanie glukagónu a absorpciu glukózy v čreve.

Hyper- a hypofunkcia pankreasu

Keď nastane hypofunkcia pankreasu, dôjde k vzniku diabetes mellitus. Je charakterizovaný množstvom príznakov, ktorých výskyt súvisí so zvýšením hladiny cukru v krvi - hyperglykémia. Zvýšená hladina glukózy v krvi a preto v glomerulárnom filtráte vedie k tomu, že epitelové renálne tubuly úplne neabsorbujú glukózu, takže sa vylučuje močom (glukozúria). V moči - cukor moču dochádza k strate cukru.

Množstvo moču sa zvyšuje (polyúria) z 3 na 12 a v zriedkavých prípadoch až na 25 litrov. Je to spôsobené tým, že nereagovaná glukóza zvyšuje osmotický tlak moču, ktorý v ňom drží vodu. Voda nie je dostatočne absorbovaná tubulmi a zvyšuje sa množstvo moču vylučovaného obličkami. Dehydratácia spôsobuje silnú smäd u pacientov s cukrovkou, čo vedie k hojnému príjmu vody (asi 10 litrov). V spojení s elimináciou glukózy v moči dramaticky zvyšuje výdavky na proteíny a tuky ako látky, ktoré poskytujú energetický metabolizmus organizmu.

Oslabenie oxidácie glukózy vedie k narušeniu metabolizmu tukov. Produkty neúplnej oxidácie tukov - tvoria sa ketónové telieska, čo vedie k posunu krvi na kyslú stranu - acidózu. Akumulácia ketónových telies a acidóza môže spôsobiť vážny stav, ktorý ohrozuje smrť - diabetická kóma, ktorá vedie so stratou vedomia, poruchou dýchania a krvného obehu.

Pankreasová hyperfunkcia je veľmi zriedkavé ochorenie. Nadmerný inzulín v krvi spôsobuje prudký pokles cukru v ňom - hypoglykémii, ktorá môže viesť k strate vedomia - hypoglykemickej kóme. Je to preto, že centrálny nervový systém je veľmi citlivý na nedostatok glukózy. Zavedenie glukózy odstraňuje všetky tieto javy.

Regulácia funkcie pankreasu. Produkcia inzulínu je regulovaná mechanizmom negatívnej spätnej väzby v závislosti od koncentrácie glukózy v krvnej plazme. Zvýšená hladina glukózy v krvi prispieva k zvýšeniu produkcie inzulínu; v podmienkach hypoglykémie je tvorba inzulínu naopak inhibovaná. Produkcia inzulínu sa môže zvýšiť so stimuláciou vagusového nervu.

Endokrinná funkcia pankreasu

Pankreas (hmotnosť u dospelých 70-80 g) má zmiešanú funkciu. Acinárne tkanivo žľazy produkuje tráviacu šťavu, ktorá je zobrazená v lumen duodena. Funkcia endokrinného systému v pankrease sa vykonáva zhlukom (od 0,5 do 2 miliónov) buniek epiteliálneho pôvodu, ktoré sú známe ako ostrovčeky Langerhans (Pirogov - Langerhans) a tvoria 1-2% svojej hmotnosti.

Parakrická regulácia buniek ostrovčekov Langerhans

Ostrovy majú niekoľko typov endokrinných buniek:

a-buniek (približne 20%) tvoriacich glukagón;
ß-bunky (65-80%), syntetizujúce inzulín;
S-bunky (2 až 8%), syntetizujúce somatostatín;
PP bunky (menej ako 1%) produkujúce pankreatický polypeptid.

Mladšie deti majú G-bunky, ktoré produkujú gastrín. Hlavné hormóny pankreasu, ktoré regulujú metabolické procesy, sú inzulín a glukagón.

Inzulín je polypeptid pozostávajúci z 2 reťazcov (reťazec A pozostáva z 21 aminokyselinových zvyškov a B reťazec pozostáva z 30 aminokyselinových zvyškov) spojených disulfidovými mostíkmi. Inzulín sa prepravuje krvou hlavne vo voľnom stave a jeho obsah je 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). Počas dňa (3-bunky dospelého zdravého človeka produkujú 35-50 U inzulínu (približne 0,6-1,2 U / kg telesnej hmotnosti).

Tabuľka. Mechanizmy prepravy glukózy do bunky

Typ látky

mechanizmus

Na prenos glukózy v bunkovej membráne je potrebný nosič proteínu GLUT-4.

Pod vplyvom inzulínu sa tento proteín posúva z cytoplazmy na plazmatickú membránu a glukóza vstupuje do bunky pomocou uľahčenej difúzie.

Stimulácia inzulínu vedie k zvýšeniu rýchlosti príjmu glukózy do bunky je 20 až 40-násobok najväčšieho stupňa inzulínu, čo závisí od transportu glukózy do svalov a tukového tkaniva

Bunková membrána obsahuje rôzne proteíny glukózového transportéra (GLUT-1, 2, 3, 5, 7), ktoré sú vložené do membrány nezávisle od inzulínu

S pomocou týchto proteínov sa pomocou uľahčenia difúzie transportuje glukóza do bunky pozdĺž koncentračného gradientu.

Tkanivá nezávislé od inzulínu zahŕňajú: mozog, epiteli gastrointestinálneho traktu, endotel, erytrocyty, šošovky, p-bunky ostrovčekov Langerhans, medulla obličiek, vezikuly

Sekrécia inzulínu

Sekrécia inzulínu je rozdelená na bazálnu s výrazným denným rytmom a podnecovaná jedlom.

Základná sekrécia poskytuje optimálnu hladinu glukózy v krvi a anabolických procesov v tele počas spánku av intervaloch medzi jedlami. Je to asi 1 U / h a predstavuje 30-50% dennej sekrécie inzulínu. Základná sekrécia sa výrazne znižuje pri dlhodobej fyzickej námahe alebo pôste.

Stimulácia vylučovaná jedlom je nárast bazálnej sekrécie inzulínu spôsobenej príjmom potravy. Jeho objem je 50-70% denne. Táto sekrécia udržuje hladinu glukózy v krvi v podmienkach krížovej suplementácie z čreva, umožňuje účinnú absorpciu a využitie buniek. Výraz sekrécie závisí od času dňa, má dvojfázový charakter. Množstvo inzulínu vylučovaného do krvi zhruba zodpovedá množstvu nasýtených sacharidov a pre každých 10-12 g sacharidov je 1-2,5 U inzulínu (2-2,5 U ráno, 1-1,5 U večer, asi 1 U večer ). Jednou z príčin tejto závislosti sekrécie inzulínu v čase je vysoká hladina hormónov kontraindikovaného inzulínu (predovšetkým kortizolu) v krvi ráno a jeho pokles vo večerných hodinách.

Obr. Mechanizmus sekrécie inzulínu

Prvá (akútna) fáza stimulovanej sekrécie inzulínu netrvá dlho a je spojená s exocytózou ß-buniek hormónu, ktorá sa už nahromadila medzi jedlami. Je to spôsobené stimulačným účinkom na ß-bunky nie toľko glukózy, ako hormóny gastrointestinálneho traktu - gastrín, enteroglukagón, glytintín, glukagón-podobný peptid 1, sekretované do krvi počas príjmu potravy a trávenia. Druhá fáza sekrécie inzulínu je spôsobená stimuláciou sekrécie inzulínu na p-bunkách samotnou glukózou, ktorej hladina v krvi stúpa v dôsledku jej absorpcie. Tento účinok a zvýšená sekrécia inzulínu pokračuje, až kým hladina glukózy nedosiahne normálnu hodnotu pre osobu, t.j. 3,33-5,55 mmol / l v žilovej krvi a 4,44-6,67 mmol / l v kapilárnej krvi.

Inzulín pôsobí na cieľové bunky stimuláciou 1-TMS-membránových receptorov s aktivitou tyrozínkinázy. Hlavnými inzulínovými cieľovými bunkami sú hepatocyty pečene, myocyty kostrového svalstva, adipocyty tukového tkaniva. Jedným z jej najdôležitejších účinkov je zníženie glukózy v krvi, inzulín sa dosahuje zvýšením absorpcie glukózy z krvi cieľovými bunkami. Toho sa dosiahne aktiváciou transmebranových glukózových transportérov (GLUT4), vložených do plazmovej membrány cieľových buniek v nich a zvýšením rýchlosti prenosu glukózy z krvi do buniek.

Inzulín sa metabolizuje na 80% v pečeni, zvyšok je v obličkách av malom množstve v svalových a tukových bunkách. Jeho polčas rozpadu z krvi je približne 4 minúty.

Hlavné účinky inzulínu

Inzulín je anabolický hormón a má množstvo účinkov na cieľové bunky rôznych tkanív. Už bolo spomenuté, že jeden z jeho hlavných účinkov, pokles hladiny glukózy v krvi, sa dosahuje zvýšením jeho príjmu cieľovými bunkami, urýchľovaním procesov glykolýzy a oxidáciou sacharidov. Zníženie hladín glukózy je uľahčené stimuláciou syntézy inzulínového glykogénu v pečeni a svaloch, potlačením glukoneogenézy a glykogenolýzy v pečeni. Inzulín stimuluje príjem aminokyselín cieľovými bunkami, znižuje katabolizmus a stimuluje syntézu bielkovín v bunkách. Tiež stimuluje premenu glukózy na tuky, akumuláciu triacylglycerolov v tukovom tkanive v adipocytoch a potláča lipolýzu v nich. Inzulín má teda všeobecný anabolický účinok, ktorý zvyšuje syntézu sacharidov, tukov, proteínov a nukleových kyselín v cieľových bunkách.

Inzulín má na bunkách a množstvo ďalších účinkov, ktoré sa v závislosti od rýchlosti prejavu delia na tri skupiny. Rýchle účinky sa uskutočňujú po väzbe hormónu na receptor, napríklad prijímanie glukózy, aminokyselín, draslíka bunkami. Pomalé účinky sa rozvíjajú v priebehu niekoľkých minút od začiatku hormonálneho účinku - inhibícia aktivity enzýmov proteínového katabolizmu, aktivácia syntézy bielkovín. Oneskorené účinky inzulínu začínajú v priebehu niekoľkých hodín po jeho viazaní na receptory - transkripcia DNA, translácia mRNA a rast a reprodukcia buniek.

Obr. Mechanizmus účinku na inzulín

Hlavným regulátorom bazálnej sekrécie inzulínu je glukóza. Zvýšenie jeho obsahu v krvi na úroveň nad 4,5 mmol / l je sprevádzané zvýšením sekrécie inzulínu nasledujúcim mechanizmom.

Glukóza → uľahčená difúzia s GLUT2-transportéra proteínu v β-buniek → glykolýzy a akumuláciu ATP → uzatváranie citlivé ATP kanálov draslíka → oneskorenie výstupu, hromadenie K + iónov v bunke, a depolarizáciu svoje membránové → otvorenie napäťovo riadených kalciových kanálov, a prítok Ca2 + do bunky → akumulácia Ca2 + iónov v cytoplazme → zvýšená exocytóza inzulínu. Stimulovať sekréciu inzulínu rovnakým spôsobom pri vyšších hladinách v krvi galaktóza, manóza, β-ketokyselín, arginín, leucín, alanín, lyzín a.

Obr. Regulácia sekrécie inzulínu

Hyperkalemia, deriváty sulfonylmočoviny (lieky na liečbu diabetes mellitus typu 2), blokujúce draslíkové kanály plazmatickej membrány ß-buniek, zvyšujú sekrečnú aktivitu. Zvýšenie sekrécie inzulínu: gastrín, sekretín, enteroglukagón, glytinín, glukagón-podobný peptid 1, kortizol, rastový hormón, ACTH. Zvýšenie sekrécie inzulínu acetylcholínom sa pozoruje, keď sa aktivuje parasympatické rozdelenie ANS.

Inhibícia sekrécie inzulínu sa pozoruje pri hypoglykémii, pri pôsobení somatostatínu, glukagónu. Katecholamíny majú inhibičný účinok, ktorý sa uvoľňuje so zvýšením aktivity SNA.

Glukagón je peptid (29 aminokyselinových zvyškov) tvorený a-bunkami ostrovčekovým aparátom pankreasu. Prepravovaná krvou vo voľnom stave, kde jej obsah je 40-150 pg / ml. Má svoje účinky na cieľové bunky, stimuluje 7-TMS receptory a zvyšuje hladinu cAMP v nich. Polčas rozpadu hormónu je 5-10 minút.

Continzulárne pôsobenie glukogónu:

Stimuluje ß-bunky ostrovčekov Langerhans, čím zvyšuje sekréciu inzulínu
Aktivuje pečeň inzulínázu
Má antagonistické účinky na metabolizmus.

Schéma funkčného systému, ktorý podporuje optimálnu hladinu glukózy v krvi v metabolizme

Hlavné účinky glukagónu v tele

Glukagón je katabolický hormón a antagonista inzulínu. Na rozdiel od inzulínu zvyšuje hladinu glukózy v krvi tým, že zvyšuje glykogenolýzu, potláča glykolýzu a stimuluje glukoneogenézu v pečeňových hepatocytoch. Glukagón aktivuje lipolýzu, spôsobuje zvýšenú dodávku mastných kyselín z cytoplazmy do mitochondrií na ich β-oxidáciu a tvorbu ketónových teliesok. Glukagón stimuluje katabolizmus bielkovín v tkanivách a zvyšuje syntézu močoviny.

Sekrecia glukagónu sa zvyšuje s hypoglykémiou, poklesom hladiny aminokyselín, gastrínom, cholecystokinínom, kortizolom, rastovým hormónom. Zvýšená sekrécia sa pozoruje so zvyšujúcou sa aktivitou SNA a stimuláciou β-AR s katecholaminami. Toto sa deje počas fyzickej námahy, pôstu.

Sekrécia glukagónu je inhibovaná hyperglykémiou, nadbytkom mastných kyselín a ketónových teliesok v krvi, ako aj pôsobením inzulínu, somatostatínu a sekretínu.

Porušenie endokrinnej funkcie pankreasu sa môže prejaviť ako nedostatočná alebo nadmerná sekrécia hormónov a vedie k dramatickým poruchám glukózovej homeostázy - rozvoju hyper- alebo hypoglykémie.

Hyperglykémia je zvýšenie hladiny glukózy v krvi. Môže to byť akútne a chronické.

Akútna hyperglykémia je často fyziologická, pretože je zvyčajne spôsobená prietokom glukózy do krvi po jedle. Jeho trvanie zvyčajne nepresahuje 1 - 2 hodiny kvôli tomu, že hyperglykémia potláča uvoľňovanie glukagónu a stimuluje sekréciu inzulínu. Pri zvýšení glykémie nad 10 mmol / l sa začne vylučovať močom. Glukóza je osmoticky účinná látka a jej prebytok sprevádza zvyšovanie osmotického tlaku krvi, čo môže viesť k dehydratácii buniek, rozvoju osmotickej diurézy a strate elektrolytov.

Chronická hyperglykémia, ktorá zvýšená hladina glukózy v krvi trvá hodiny, dni, týždne alebo viac, môže dôjsť k poškodeniu mnohých tkanivách (najmä krvné cievy), a je preto považovaný za prepathological a (alebo) chorobného stavu. Je to charakteristický znak skupiny metabolických ochorení a porúch funkcie endokrinnej žľazy.

Jedným z najbežnejších a najvážnejších z nich je diabetes mellitus (DM), ktorý postihuje 5-6% populácie. V ekonomicky rozvinutých krajinách sa počet pacientov s cukrovkou zdvojnásobuje každých 10 až 15 rokov. Ak sa diabetes vyvíja v dôsledku porušenia sekrécie inzulínu β-bunkami, potom sa nazýva diabetes mellitus 1. typu - diabetes mellitus-1. Toto ochorenie sa môže vyvinúť aj so znížením účinnosti inzulínu na cieľové bunky u starších ľudí a nazýva sa to diabetes mellitus typu 2 diabetes mellitus 2. To znižuje citlivosť cieľových buniek na účinok inzulínu, čo môže byť spojené s porušením sekrečnej funkcie p-buniek (strata 1. fázy sekrécie potravy).

Bežným príznakom DM-1 a DM-2 je hyperglykémia (zvýšenie hladiny glukózy v žilovej krvi na prázdny žalúdok nad 5,55 mmol / l). Keď sa hladina glukózy v krvi zvýši na 10 mmol / l a viac, glukóza sa objaví v moči. Zvyšuje osmotický tlak a objem konečného moču, čo je sprevádzané polyúriou (zvýšenie frekvencie a objemu uvoľneného moču na 4-6 l / deň). Pacient vyvíja smäd a zvýšený príjem tekutín (polydipsia) v dôsledku zvýšeného osmotického tlaku krvi a moču. Hyperglykémia (najmä v DM-1), sú často spojené s hromadením nedokonalé produkty oxidácie mastných kyselín - hydroximaslovej a kyseliny acetoctové (ketolátky), ktorý sa prejavuje charakteristickou vôňou dychu a (alebo) v moči, rozvoj acidózy. V závažných prípadoch to môže spôsobiť dysfunkciu centrálneho nervového systému - rozvoj diabetickej kómy, sprevádzaný stratou vedomia a smrťou tela.

Nadmerný obsah inzulínu (napríklad pri výmene inzulínovej terapie alebo stimulácii jeho sekrécie sulfonylmočovinami) vedie k hypoglykémii. Jeho nebezpečenstvo spočíva v tom, že glukóza slúži ako hlavný energetický substrát pre mozgové bunky a keď je jeho koncentrácia znížená alebo chýba, aktivita mozgu je narušená kvôli dysfunkcii, poškodeniu a (alebo) smrti neurónov. Ak nízka hladina glukózy pretrváva dosť dlho, môže dôjsť k smrti. Preto sa hypoglykémia so znížením hladiny glukózy v krvi nižšou ako 2,2-2,8 mmol / l) považuje za stav, pri ktorom by mal lekár akéhokoľvek odboru poskytnúť pacientovi prvú pomoc.

Hypoglykémia môže byť rozdelená na reaktívne, vyskytujúce sa po jedle a na prázdny žalúdok. Dôvodom reaktívne hypoglykémie sa zvyšuje sekréciu inzulínu po jedle v dedičnej tolerancie zneužívania na cukry (fruktóza alebo galaktóza) alebo zmeny citlivosti na aminokyselinou leucínom, a u pacientov s nádorom (inzulinom β-buniek). Príčiny hypoglykémie môže byť prázdny žalúdok - nedostatočnosť procesov glykogenolýzy a (alebo) glukoneogenézy v pečeni a obličkách (napr., Keď nedostatok contrainsular hormóny: glukagón, katecholamíny a kortizol), prevýšenie využitie glukózy látky a ďalšie inzulín predávkovania.

Hypoglykémia sa prejavuje v dvoch skupinách znakov. Hypoglykémia je podmienkou pre telo stres, v reakcii na rozvoj, ktorá zvyšuje aktivitu sympatická systému, zvýšenie krvnej hladiny katecholamínov, ktoré spôsobujú tachykardiu, mydriáza, tras, studený pot, nevoľnosť, pocit silného hladu. Fyziologický význam aktivácia hypoglykémie simpatoadrenalovoj systému je zahrnúť do účinku katecholamínov neuroendokrinných mechanizmov pre rýchle uvoľnenie glukózy v krvi a normalizácie jej úrovňou. Druhá skupina príznakov hypoglykémie je spojená s dysfunkciou centrálneho nervového systému. Prejavujú sa u ľudí k zníženiu pozornosti, rozvoj bolesti hlavy, úzkosť, dezorientácia, poruchy vedomia, kŕče, prechodná paralýza, kóma. Ich vývoj je spôsobený ostrým nedostatkom energetických substrátov v neurónoch, ktoré nemôžu dostať dostatočný ATP s nedostatkom glukózy. Neuróny nemajú mechanizmy na ukladanie glukózy vo forme glykogénu, ako sú hepatocyty alebo myocyty.

Lekár (vrátane zubára) musí byť pripravený na takéto situácie a byť schopný poskytnúť prvú pomoc diabetickým pacientom v prípade hypoglykémie. Pred začatím zubnej liečby musíte zistiť, aké ochorenia pacient trpí. Ak má cukrovku, pacient by mal byť požiadaný o jeho stravu, dávky inzulínu a normálnu fyzickú aktivitu. Treba mať na pamäti, že stres, ktorý sa vyskytol počas liečby, je dodatočným rizikom hypoglykémie u pacienta. Zubár musí mať pripravený cukor v akejkoľvek forme - sáčok cukru, cukrovinky, sladkého džúsu alebo čaju. Keď pacient ukáže príznaky hypoglykémie, musíte ihneď ukončiť liečebnú procedúru, a ak je pacient vedomý, potom mu podajte cukr v akejkoľvek forme ústami. Ak sa stav pacienta zhorší, mali by sa okamžite vykonať opatrenia na poskytnutie účinnej lekárskej starostlivosti.

Poruchy metabolizmu glukózy v ľudskom tele

Vzhľadom na obrovský počet rôznych faktorov môže byť proces výmeny glukózy v tele prerušený a má nepríjemné dôsledky. Zvážte najčastejšie metabolické poruchy glukózy.

Hypersekrécia inzulínu

Ľudia, ktorí sa držia diéty a pokúšajú sa bojovať proti nadváhe, často čelia problémom, ako je nedostatok výsledkov alebo naopak ešte väčší prírastok hmotnosti.

Faktom je, že veľa ľudí má pomalší metabolizmus, a to tzv. Inzulínovú necitlivosť. Čo je to? Stručne povedané, keď v reakcii na konzumáciu potravín bohatých na sacharidy produkuje pankreas príliš veľa inzulínu, ktorý dodáva sacharidy priamo do tukových buniek, kde sa premieňajú na tuky.

Takéto porušenie metabolizmu glukózy v tele by malo nasledovať diétu, venovať pozornosť sacharidom s nízkymi glykemickými indexmi.

Index glykózy je indikátorom, ktorý určuje zmenu obsahu glukózy (cukru) v krvi, to znamená, koľko váš obsah cukru v krvi sa zvyšuje v závislosti od konkrétneho jedla. Čím vyšší je glykemický index produktu, tým vyššia je hladina cukru v krvi pri vstupe do tela, čo naopak spôsobí, že telo produkuje silnú časť inzulínu, prostredníctvom ktorej sa jedlé sacharidy nebudú skladovať ako glykogén v pečeni a svaly, ale budú odosielané hlavne do tukových skladov.

Preto je pre ľudí trpiacich necitlivosťou na inzulín nevyhnutné konzumovať sacharidy s nízkym glykemickým indexom, ktorý relatívne pomaly zvyšuje hladinu cukru v krvi.

Treba poznamenať, že glykemický index je relatívny koncept. Ako základ pre jeho prípravu sa použila glukóza, jej glykemický index sa rovnal 100 a indexy všetkých ostatných produktov tvoria určitý počet percent vzhľadom na glykemický index glukózy. Napríklad GI horúcich varených zemiakov je 98, GI bieleho chleba je 69, GI rozinky je 64.

V skutočnosti boli glykemické indexy vyvinuté v primeranom čase, aby sa cielenejšie pripravili diéty pre diabetikov. Ukázalo sa však, že pre fanúšikov cvičení s bremenami majú značný záujem glykemické indexy. [4]

diabetes mellitus

Diabetes mellitus je klinický syndróm chronickej hyperglykémie a glykozúrie, spôsobený absolútnym alebo relatívnym nedostatkom inzulínu, čo vedie k metabolickým poruchám, vaskulárnemu poškodeniu (rôzne angiopatie), neuropatii a patologickým zmenám v rôznych orgánoch a tkanivách. [6]

Treba poznamenať, že dlhodobé podávanie rastového hormónu môže viesť k cukrovke. Tým, že spôsobuje hyperglykémiu, stimuluje konštantnú sekréciu inzulínu, čo nakoniec vedie k vyčerpaniu B-buniek. [8]

Nedostatočná syntéza inzulínu. Metabolické poruchy tiež zahŕňajú zvýšenie rozpadu glykogénu v pečeni a svaloch, spomalenie biosyntézy bielkovín a tukov, zníženie rýchlosti oxidácie glukózy v tkanivách, rozvoj negatívnej dusíkovej rovnováhy, zvyšovanie cholesterolu a ďalších lipidov v krvi. [5]

Zvýšená sekrécia inzulínu

Predtým sa predpokladalo, že sekrécia inzulínu je regulovaná iba koncentráciou glukózy v krvi. Keď však skúmame úlohu inzulínu v metabolizme bielkovín a tukov, bolo zrejmé, že v takejto regulácii je dôležitá úloha krvných aminokyselín spolu s ďalšími faktormi.

Zvýšenie hladiny glukózy v krvi stimuluje sekréciu inzulínu. Na prázdny žalúdok, keď je normálna hladina glukózy v rozmedzí od 80 do 90 mg / dl, je miera sekrécie inzulínu minimálna - v rámci 25 ng / min na 1 kg telesnej hmotnosti, čo charakterizuje veľmi malú fyziologickú aktivitu. Ak sa náhle koncentrácia glukózy v krvi zvyšuje o 2-3 krát v porovnaní s normou a zostane po určitú dobu na tejto úrovni, výrazne sa zvyšuje sekrécia inzulínu a vo dvoch štádiách.

1. Koncentrácia inzulínu v plazme sa zvyšuje takmer 10-krát za 3-5 minút po rýchlom zvýšení hladín glukózy. je to výsledok okamžitého uvoľnenia už zozbieraného inzulínu z beta buniek ostrovčekov Langerhans. Avšak vysoká hladina inzulínového uvoľňovania dlhodobo neprestáva, koncentrácia inzulínu klesá a po 5 až 10 minútach sa rovná takmer polovici normálnych hodnôt.

2. Po asi 15 minútach sa začína zvyšovať sekrécia druhého inzulínu, čím sa tvorí plató o 2-3 hodiny; v tomto okamihu miera sekrécie zvyčajne dokonca prekračuje predchádzajúce maximum. Pozorovaný proces je dôsledkom dodatočného uvoľnenia už uloženého inzulínu a aktivácie enzýmových systémov, ktoré syntetizujú a uvoľňujú nové časti inzulínu z ostrovčekov.

Vzťah je založený na princípe spätnej väzby medzi koncentráciou glukózy v krvi a hladinou sekrécie inzulínu.
Akonáhle koncentrácia glukózy v krvi presiahne 100 mg / dl krvi, rýchlosť sekrécie inzulínu rýchlo stúpa a dosiahne vrchol, keď sa koncentrácia glukózy v krvi dosiahne 400 až 600 mg / dl. Takže zvýšenie sekrécie inzulínu, stimulované glukózou, je extrémne vysoké ako v rýchlosti, tak aj v dosiahnutých hladinách.

Ukončenie sekrécie inzulínu nastáva tak rýchlo ako jeho zvýšenie, takmer 3-5 minút po znížení koncentrácie glukózy v krvi na úroveň zaznamenanú pri normálnom hladovaní.

Povaha sekrécie inzulínu spojená so zvýšením koncentrácie glukózy je poskytovaná spätnoväzbovým mechanizmom, ktorý je mimoriadne dôležitý pre udržanie koncentrácie glukózy v krvi. V súlade s tým zvýšenie krvnej glukózy zvyšuje sekréciu inzulínu. Inzulín naopak zvyšuje tok glukózy do buniek pečene, svalov a ďalších tkanív a znižuje hladinu glukózy a vráti ju do normálnych hodnôt.

Inzulín je najmladší hormón.

štruktúra

Inzulín je proteín pozostávajúci z dvoch peptidových reťazcov A (21 aminokyselín) a B (30 aminokyselín) spojených disulfidovými mostíkmi. V zrelom ľudskom inzulíne je prítomných celkom 51 aminokyselín a jeho molekulová hmotnosť je 5,7 kDa.

syntéza

Inzulín sa syntetizuje v p-bunkách pankreasu vo forme preproinzulínu, na konci ktorého je terminálna signálna sekvencia s 23 aminokyselinami, ktorá slúži ako vodič pre celú molekulu do dutiny endoplazmatického retikula. Tu je terminálna sekvencia okamžite odštiepená a proinzulín je transportovaný do Golgiho aparátu. V tomto štádiu sú A-reťazec, B-reťazec a C-peptid prítomné v molekule proinzulínu (spojenie je spojenie). V zariadení Golgi je proinzulín zabalený do sekrečných granúl spolu s enzýmami potrebnými na "zrenie" hormónu. Keď sa granule premiestňujú do plazmovej membrány, vytvoria sa disulfidové mostíky, vyrezá sa C-peptidové spojivo (31 aminokyselín) a vytvorí sa konečná molekula inzulínu. V hotových granulátoch je inzulín v kryštalickom stave vo forme hexaméru vytvoreného za účasti dvoch Zn2 + iónov.

Schéma syntézy inzulínu

Regulácia syntézy a sekrécie

Sekrécia inzulínu sa vyskytuje nepretržite a približne 50% inzulínu uvoľneného z ß-buniek nie je žiadnym spôsobom spojený s príjmom potravy alebo inými vplyvmi. Počas dňa pankreas uvoľňuje asi 1/5 rezervy na inzulín.

Hlavným stimulátorom sekrécie inzulínu je zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi nad 5,5 mmol / l, maximálna sekrécia dosahuje 17-28 mmol / l. Zvláštnosťou tejto stimulácie je dvojfázové zvýšenie sekrécie inzulínu:

Prvá fáza trvá 5 až 10 minút a koncentrácia hormónov sa môže zvýšiť 10-násobne, potom sa jej množstvo zníži,
Druhá fáza začína približne 15 minút po nástupe hyperglykémie a pokračuje počas celého jej obdobia, čo vedie k zvýšeniu hladiny hormónu o 15-25 krát.

Čím dlhšie zostáva koncentrácia glukózy v krvi, tým väčší je počet beta-buniek spojených s sekréciou inzulínu.

Indukcia syntézy inzulínu nastáva od okamihu penetrácie glukózy do bunky k translácii inzulínovej mRNA. Reguluje sa zvýšením transkripcie inzulínového génu, zvýšením stability inzulínovej mRNA a zvýšením translácie inzulínovej mRNA.

Aktivácia sekrécie inzulínu

1. Po preniknutí glukózy do β-buniek (prostredníctvom GluT-1 a GluT-2) sa fosforyluje hexokinázou IV (glukokinázou, má nízku afinitu k glukóze)

2. Ďalej sa glukóza oxiduje aeróbne, zatiaľ čo rýchlosť oxidácie glukózy lineárne závisí od jej množstva,

3. V dôsledku toho sa akumuluje ATP, ktorého množstvo tiež priamo závisí od koncentrácie glukózy v krvi,

4. Akumulácia ATP stimuluje uzatvorenie iónových kanálov K +, čo vedie k depolarizácii membrány,

5. Depolarizácia membrány vedie k otvoreniu potenciálne závislých Ca2 + kanálov a prítoku Ca2 + iónov do bunky,

6. Prichádzajúce Ca 2+ ióny aktivujú fosfolipázu C a spúšťajú mechanizmus prenosu signálu vápnik-fosfolipidový signál za vzniku DAG a inositol-trifosfátu (IF₃)

7. Vzhľad IF₃ v cytosóle sa v endoplazmatickom retikule otvárajú Ca2 + kanály, čo urýchľuje akumuláciu Ca2 + iónov v cytosole,

8. Prudké zvýšenie koncentrácie Ca2 + iónov v bunke vedie k prenosu sekrečných granúl na plazmatickú membránu, ich fúziu s bunkami a exocytóze zrelých kryštálov inzulínu na vonkajšiu stranu,

9. Ďalej rozpad kryštálov, separácia iónov Zn2 + a uvoľňovanie aktívnych inzulínových molekúl do krvného obehu.

Schéma intracelulárnej regulácie syntézy inzulínu za účasti glukózy

Popísaný mechanizmus vedenia môže byť upravený v jednom alebo druhom smere pod vplyvom mnohých ďalších faktorov, ako sú aminokyseliny, mastné kyseliny, gastrointestinálne hormóny a ďalšie hormóny, nervová regulácia.

Z aminokyselín najdôležitejšie ovplyvňuje sekréciu hormónu lyzín a arginín. Ale sami o sebe takmer nevyvolávajú sekréciu, ich účinok závisí od prítomnosti hyperglykémie, t.j. aminokyseliny iba potencujú pôsobenie glukózy.

Voľné mastné kyseliny sú tiež faktormi, ktoré stimulujú sekréciu inzulínu, ale aj len v prítomnosti glukózy. Keď hypoglykémia majú opačný účinok, potlačenie expresie inzulínového génu.

Logická je pozitívna senzitivita sekrécie inzulínu na pôsobenie hormónov v gastrointestinálnom trakte - inkretíny (enteroglukágón a insulinotropný polypeptid závislý na glukóze), cholecystokinín, sekretín, gastrín, gastrický inhibičný polypeptid.

Zvýšenie sekrécie inzulínu s predĺženým vystavením sa somatotropnému hormónu, ACTH a glukokortikoidom, estrogénom, progestínom je klinicky dôležité a do určitej miery nebezpečné. To zvyšuje riziko vyčerpania ß-buniek, pokles syntézy inzulínu a výskyt inzulín-dependentného diabetes mellitus. Toto je možné pozorovať pri použití týchto hormónov v terapii alebo pri patologických stavoch súvisiacich s ich hyperfunkciou.

Nervová regulácia pankreatických ß-buniek zahŕňa adrenergnú a cholinergnú reguláciu. Akékoľvek stresy (emocionálna a / alebo fyzická námaha, hypoxia, hypotermia, zranenia, popáleniny) zvyšujú aktivitu sympatického nervového systému a inhibujú sekréciu inzulínu v dôsledku aktivácie a₂-adrenergné receptory. Na druhej strane stimulácia β₂-adrenoreceptor vedie k zvýšenému sekrétu.

Sekrécia inzulínu je tiež kontrolovaná n.vagusom, ktorý je zasa kontrolovaný hypotalamusom, ktorý je citlivý na koncentráciu glukózy v krvi.

terč

Cieľové orgány inzulínu zahŕňajú všetky tkanivá, ktoré majú pre ne receptory. Inzulínové receptory sa nachádzajú takmer vo všetkých bunkách okrem nervových buniek, ale v rôznych množstvách. Nervové bunky nemajú inzulínové receptory, pretože jednoducho nepreniká cez hematoencefalickú bariéru.

Inzulínový receptor je glykoproteín skonštruovaný z dvoch dimérov, z ktorých každý pozostáva z a- a p-podjednotiek, (aß)₂. Obe podjednotky sú kódované jedným génom chromozómu 19 a vytvárajú sa ako výsledok čiastočnej proteolýzy jedného prekurzora. Polčas rozpadu receptora je 7-12 hodín.

Keď sa inzulín viaže k receptoru, konformácia receptora sa mení a navzájom sa viažu a vytvárajú mikroagregáty.

Väzba inzulínu na receptor iniciuje enzymatickú kaskádu fosforylačných reakcií. Predovšetkým, autofosforylované tyrozínové zvyšky na intracelulárnej doméne samotného receptora. To aktivuje receptor a vedie k fosforylácii serínových zvyškov na špecifickom proteíne nazývanom substrát inzulínového receptora (SIR, alebo častejšie IRS z anglickej inzulínovej receptorovej substrátu). Existujú štyri typy IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Medzi substráty inzulínového receptora patria aj proteíny Grb-1 a Shc, ktoré sa líšia od aminokyselinovej sekvencie IRS.

Dva mechanizmy na realizáciu účinkov inzulínu

Ďalšie udalosti sú rozdelené do dvoch oblastí:

1. Procesy spojené s aktiváciou fosfoinositol-3-kináz - riadia hlavne metabolické reakcie metabolizmu bielkovín, sacharidov a lipidov (rýchle a veľmi rýchle účinky inzulínu). Zahŕňa to aj procesy, ktoré regulujú aktivitu glukózových transportérov a absorpciu glukózy.

2. Reakcie spojené s aktivitou enzýmov MAP kinázy - vo všeobecnosti kontrolujú aktivitu chromatínu (pomalé a veľmi pomalé účinky inzulínu).

Takéto rozdelenie je však podmienené, pretože v bunke sú enzýmy, ktoré sú citlivé na aktiváciu oboch kaskádových ciest.

Reakcie spojené s aktivitou fosfatidylinozitol-3-kinázy

Po aktivácii IRS proteín a množstvo pomocných proteínov prispievajú k fixácii heterodimérneho enzýmu obsahujúceho regulačnú p85 (názov pochádza z MM proteínu 85 kDa) a katalytickej podjednotky pl10 na membráne. Táto kináza fosforyluje membránové fosfatidyl inozitolfosfáty v 3. pozícii na fosfatidyl inositol-3,4-difosfát (PIP₂) a pred fosfatidylinozitol-3,4,5-trifosfátom (PIP₃). Považuje sa za pip₃ môže pôsobiť ako membránová kotva pre iné prvky pod pôsobením inzulínu.

Účinok fosfatidylinozitol-3-kinázy na fosfatidylinositol-4,5-difosfát

Po vzniku týchto fosfolipidov sa aktivuje proteín kináza PDK1 (3-fosfoinositid dependentná proteín kináza-1), ktorá spoločne s DNA proteínovou kinázou (DNA-PK, DNA-PK dependentná na anglickej DNA, dvakrát fosforyluje proteínkinázu B AKT1, anglický RAC-alfa serín / treonín-proteín kináza), ktorý je pripojený k membráne cez PIP₃.

Fosforylácia aktivuje proteínovú kinázu B (AKT1), opúšťa membránu a pohybuje sa do cytoplazmy a bunkového jadra, kde fosforyluje početné cieľové proteíny (viac ako 100 kusov), ktoré poskytujú ďalšiu bunkovú odpoveď:

3-kinázový mechanizmus fosfoinozitolového účinku inzulínu

predovšetkým je to účinok proteínkinázy B (AKT1), ktorá vedie k pohybu glukózových transportérov GluT-4 na bunkovú membránu a k absorpcii glukózy myocytmi a adipocytmi.
taktiež napríklad aktívna proteínová kináza B (AKT1) fosforyluje a aktivuje fosfodiesterázu (PDE), ktorá hydrolyzuje cAMP na AMP, čo znižuje koncentráciu cAMP v cieľových bunkách. Keďže s účasťou cAMP sa aktivuje proteínová kináza A, ktorá stimuluje glykogén TAG-lipázu a fosforylázu ako výsledok inzulínu v adipocytoch, potlačuje sa lipolýza a v pečeni sa zastaví glykogenolýza.

Reakcie aktivácie fosfodiesterázy

Ďalším príkladom je účinok proteínkinázy B (AKT) na glykogénsyntázovú kinázu. Fosforylácia tejto kinázy ju inaktivuje. V dôsledku toho nie je schopný pôsobiť na glykogénsyntázu, fosforylovať a inaktivovať. Účinok inzulínu teda vedie k retencii glykogénsyntázy v aktívnej forme a syntéze glykogénu.

Reakcie spojené s aktiváciou dráhy MAP kinázy

Na samom začiatku tejto dráhy vstupuje do hry ďalší substrát receptora inzulínu - proteín Shc (Src (doména homológie 2 obsahujúca transformovaný proteín 1)), ktorá sa viaže na aktivovaný (autofosforylovaný) inzulínový receptor. Ďalej Shc-proteín interaguje s Grb-proteínom (protein viazaný na receptor rastového faktora) a nutí ho pripojiť k receptoru.

Taktiež v membráne je neustále prítomný proteín Ras, ktorý je v pokojnom stave spojený s HDP. V blízkosti proteínu Ras sa nachádzajú "pomocné" bielkoviny - GEF (inovač GTF výmenný faktor) a SOS (syn Son ofless) a proteín GAP (aktivátor faktora GTPázy).

Tvorba proteínového komplexu Shc-Grb aktivuje skupinu GEF-SOS-GAP a vedie k nahradeniu GDP pomocou GTP v proteíne Ras, čo spôsobuje jeho aktiváciu (komplex Ras-GTP) a prenos signálu do proteínkinázy Raf-1.

Pri aktivácii proteínovej kinázy Raf-1 sa viaže na plazmatickú membránu, fosforyluje ďalšie kinázy na zvyškoch tyrozínu, serínu a treonínu a tiež interaguje súčasne s inzulínovým receptorom.

Ďalej aktivovaný Raf-1 fosforyluje (aktivuje) MAPK-K, proteínovú kinázu MAPK (angiogenézu mitogénu aktivovanú proteínkinázu, tiež nazývanú MEK, anglickú MAPK / ERK kinázu), ktorá fosforyluje enzým MAPK (MAP kináza, alebo inak ERK, anglická extracelulárna signálne regulovaná kináza).

1. Po aktivácii MAP-kinázy priamo alebo prostredníctvom ďalších kináz fosforyluje cytoplazmatické proteíny, ktoré menia svoju aktivitu, napríklad:

Aktivácia fosfolipázy A2 vedie k odstráneniu kyseliny arachidónovej z fosfolipidov, ktorá sa potom prevedie na eikosanoidy,
aktivácia ribozomálnej kinázy spúšťa transláciu proteínov,
Aktivácia proteínových fosfatáz vedie k defosforylácii mnohých enzýmov.

2. Veľmi veľkým účinkom je prenos inzulínového signálu do jadra. MAP kináza nezávisle fosforyluje a tým aktivuje celý rad transkripčných faktorov, čím zabezpečuje čítanie určitých génov dôležitých pre delenie, diferenciáciu a iné bunkové odpovede.

MAP závislá cesta účinkov inzulínu

Jedným z proteínov spojených s týmto mechanizmom je transkripčný faktor CREB (inzulínový proteín viažuci element CAMP). V neaktívnom stave je faktor defosforylovaný a neovplyvňuje transkripciu. Pod pôsobením aktivačných signálov sa faktor viaže na určité sekvencie CRE-DNA (elementy odpovede CAMP), ktoré posilňujú alebo oslabujú čítanie informácií z DNA a jej implementáciu. Okrem dráhy MAP-kinázy je faktor citlivý na signalizačné dráhy spojené s proteínovou kinázou A a vápnik-kalmodulínom.

Rýchlosť účinkov inzulínu

Biologické účinky inzulínu sú delené rýchlosťou vývoja:

Veľmi rýchle účinky (sekundy)

Tieto účinky sú spojené so zmenami v transmembránových transportoch:

1. Aktivácia Na + / K + -ATPáz, ktorá spôsobuje uvoľňovanie iónov Na + a vstup K + iónov do bunky, čo vedie k hyperpolarizácii membrán buniek citlivých na inzulín (s výnimkou hepatocytov).

2. Aktivácia výmenníka Na + / H + na cytoplazmatickej membráne mnohých buniek a výstup z bunky iónov H + výmenou za ióny Na +. Tento účinok je dôležitý pri patogenéze hypertenzie u diabetes mellitus 2. typu.

3. Inhibícia membránových Ca2 + -ATPáz vedie k oneskoreniu Ca2 + iónov v cytosóle bunky.

4. Vystupujte na membránu myocytov a adipocytov glukózových transportérov GluT-4 a zvýšenie objemu transportu glukózy do bunky o 20 až 50-násobok.

Rýchle efekty (minúty)

Rýchle účinky sú zmeny rýchlostí fosforylácie a defosforylácie metabolických enzýmov a regulačných proteínov. V dôsledku toho sa aktivita zvyšuje.

glykogénsyntáza (skladovanie glykogénu),
glukokinázu, fosfofruktokinázu a pyruvátkinázu (glykolýzu),
pyruvát dehydrogenázy (získanie acetyl-SkoA),
HMG-Scoa reduktáza (syntéza cholesterolu),
acetyl-SCA-karboxyláza (syntéza mastných kyselín),
glukózo-6-fosfátdehydrogenázu (pentózafosfátová dráha),
fosfodiesterázy (zastavenie účinkov mobilizujúcich hormónov adrenalín, glukagón atď.).

Pomalé efekty (minúty až hodiny)

Pomalé účinky sú zmena rýchlosti transkripcie génov proteínov zodpovedných za metabolizmus, rast a delenie buniek, napríklad:

1. Indukcia syntézy enzýmov

glukokinázou a pyruvát kinázou (glykolýza),
ATP-citrátová lyáza, acetyl-SCA-karboxyláza, syntáza mastných kyselín, cytozolát malát dehydrogenáza (syntéza mastných kyselín),
glukózo-6-fosfátdehydrogenázu (pentózafosfátová dráha),

2. Reprodukcia syntézy mRNA, napríklad pre PEP-karboxykinázu (glukoneogenézu).

3. Zvyšuje sérovú fosforyláciu ribozomálneho proteínu S6, ktorý podporuje translačné procesy.

Veľmi pomalé účinky (hodiny-deň)

Veľmi pomalé účinky realizujú mitogenézu a reprodukciu buniek. Napríklad tieto účinky zahŕňajú

1. Zvýšenie pečeňovej syntézy somatomedinu v závislosti od rastového hormónu.

2. Zvýšenie bunkového rastu a proliferácie v synergizme so somatomedinom.

3. Prechod buniek z fázy G1 do S fázy bunkového cyklu.

patológie

hypofunkcia

Diabetes mellitus závislý od inzulínu a inzulínu. Na diagnostiku týchto patologických stavov v klinike sa aktívne používajú záťažové testy a stanovenie koncentrácie inzulínu a C-peptidu.

Regulácia sekrécie inzulínu pri normálnom a diabetes mellitus typu 2: úloha inkretínov

O článku

Autor: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO Ministerstva zdravotníctva Ruska, Moskva, Štátna rozpočtová zdravotnícka inštitúcia "Detská klinická nemocnica ZA Bashlyaeva", Moskva DZ)

Pre citáciu: Ametov A.S. Regulácia sekrécie inzulínu pri normálnom a diabetes mellitus typu 2: úloha inkretínov // BC. 2006. №26. 1867

Diabetes typu 2 je heterogénna choroba, ktorá sa vyvíja v dôsledku kombinácie vrodených a získaných faktorov. Podľa profesora Ralph De Fronzo patofyziológia diabetes mellitus typu 2 predstavuje vyvrcholenie dvoch súčasne sa vyskytujúcich procesov: na druhej strane inzulínová rezistencia na druhej strane nedostatočná funkcia b-buniek na prekonanie inzulínovej rezistencie zvyšovaním hladín inzulínu. V tomto ohľade štúdium funkcie b-buniek v normálnych a patologických podmienkach je pod kontrolou výskumných pracovníkov.

Normálne sa b-bunky rýchlo prispôsobujú zníženiu citlivosti na inzulín na úrovni pečene alebo periférnych tkanív, zvyšujú sekréciu inzulínu a zabraňujú vzniku hyperglykémie nalačno. Pri diabetes mellitus typu 2 sa vyvinula hyperglykémia nalačno v prípadoch nedostatočnej funkcie b-buniek, pokiaľ ide o produkciu a sekréciu inzulínu, čo je nevyhnutné na prekonanie inzulínovej rezistencie. Bezpochyby sú tieto faktory úzko navzájom prepojené, hoci sa zdá byť úplne jasné, že bez narušenia sekrécie inzulínu sa hyperglykémia nedokáže vyvinúť a teda b bunky a ich funkcia sú "srdcom" tohto problému.
Pred viac ako 25 rokmi bolo presvedčivo preukázané, že u pacientov s poruchou glukózovej tolerancie alebo s diabetes mellitus typu 2 dochádza k porušeniu kinetiky sekrécie inzulínu a k zníženiu inzulínovej odpovede na dávku potravy.
Vzhľadom na problémy sekrécie inzulínu pri normálnom diabetu a diabetu typu 2 je potrebné poznamenať, že u zdravých jedincov existuje konštantná bazálna sekrécia inzulínu, ku ktorej dochádza aj vtedy, keď neexistujú exogénne stimuly na sekréciu inzulínu. A dokonca aj v tých prípadoch, keď je hladina glukózy v plazme nízka po pôrode cez noc (4,4-5,5 mmol / l), základná sekrécia inzulínu sa stále udržuje v ľudskom tele.
Je známe, že v postprandiálnom období vstúpi glukóza do krvného obehu priamo zo sacharidov vstrebávaných s jedlom a potom sa distribuuje - hlavne do kostrových svalov prostredníctvom násobného zvýšenia absorpcie glukózy sprostredkovaného inzulínom (HGI). A vzhľadom na skutočnosť, že pacienti s diabetes mellitus typu 2 majú obmedzenú schopnosť rýchlo zvýšiť HGI, postprandiálna glykémia sa výrazne zvýši.
Treba zdôrazniť, že postprandiálna hyperglykémia sa môže vyvinúť a existovať niekoľko rokov pred vývojom a výskytom hyperglykémie nalačno a pred klinickým prejavom diabetes mellitus.
Organizácia rezerv glukózy je primárne spôsobená svalovým tkanivom, čiastočne vďaka skutočnosti, že táto tkanivá sú schopné rýchlo a vo veľkom množstve absorbovať glukózu a zabraňujú vzniku postprandiálnej hyperglykémie za fyziologických podmienok. Okrem toho sú výkyvy postprandiálnych hladín glukózy dôležitou súčasťou celkovej dennej hyperglykémie.
Teraz je presvedčivo dokázané, že b-bunky sú vážne zodpovedné za udržiavanie hladín glukózy v ľudskom tele v pomerne malom rozsahu. Podľa P.D. Home (2000), hladina glukózy u normálnych mladých a stredných vekových skupín je absolútne stabilná cez noc a je 4,3 mmol / l tesne pred raňajkami. Po raňajkách sa koncentrácia glukózy zvýši, dosiahne hodnotu 7,0 mmol / l po dobu 30 minút, potom klesá a dosiahne takmer rovnaký čas 5,5 mmol / l.
Treba poznamenať, že u pacientov s diabetom typu 2 je nárast sekrécie inzulínu v reakcii na príjem potravy spomalený a oslabený. U niektorých pacientov úplne chýba odpoveď inzulínu na príjem potravy.
Osobitné miesto vo výskume zaujíma informácia o dvojfázovej sekrécii inzulínu v normálnych a patologických podmienkach.
Teraz je známe, že sekrécia inzulínu sa vyskytuje dvojfázovým spôsobom, charakterizovaným prítomnosťou ostrých píkov, ktoré trvajú v priemere 10 minút (prvá fáza), po ktorej nasleduje postupné zvýšenie sekrécie inzulínu (druhá fáza).
Existuje názor, že tieto dve fázy v skutočnosti predstavujú dva rôzne vnútorné ostrovčeky inzulínu. Prvý fond alebo súbor okamžitých odpovedí je v kvantitatívnom vyjadrení približne 5 až 10% obsahu insulácie v izoláte. Hovoríme o granulách inzulínu, ktoré sú čo možno najbližšie k b-bunkovej membráne a predpokladá sa, že tento rýchlo sekretovaný pool poskytuje prvú skoršiu fázu sekrécie inzulínu.
Druhý fond, buď inzulínový fond pripravený na použitie alebo rezervný fond, ktorý si vyžaduje mobilizáciu granúl obsahujúcich inzulín závisle od adenozín trifosfátu, postupne prechádza do prvej skupiny, po ktorej nasleduje exocytóza, skutočne predstavuje 90 až 95% inzulínových rezerv obsiahnutých v b-bunkách túto jednotku času.
Nie je pochýb o tom, že obe fázy sekrécie inzulínu sú dôležité pre udržanie normálnej glukózovej homeostázy. V súčasnosti sa však venuje oveľa väčšiu pozornosť prvej fáze sekrécie inzulínu. Predpokladá sa, že toto je hlavný determinant pri "skorom" uvoľňovaní inzulínu počas prvých 30 minút po požití potravy alebo glukózy.
Je zaujímavé poznamenať, že odozva sekrécie inzulínu pankreatických b-buniek na stimuláciu glukózy je vývojom prvej fázy, ktorá sa objaví ihneď po intravenóznom podaní glukózy. Nasleduje zníženie sekrécie inzulínu na najnižšie hodnoty a potom vývoj dlhodobej druhej fázy reakcie. Prvá fáza sekrécie inzulínu sa rozvíja vďaka aktivácii KATF-závislých (spúšťacích) kanálov, ktoré zvyšujú koncentráciu vápnika a podľa očakávania uvoľňujú granuly z "pripraveného na uvoľnenie". Z toho vyplýva, že druhá fáza zahŕňa prípravu granúl na vyprázdňovanie, čo môže zahŕňať translokáciu a schopnosť naplnenia pred exocytózou. Mechanizmy zodpovedné za vývoj druhej fázy sekrécie inzulínu zahŕňajú dráhu kanálov závislých od KATP v dôsledku potreby zvýšenia koncentrácie vápnika a ďalších signálov nezávisle od kanálov závislých na KATF. Mechanizmy, ktoré sú základom takýchto dodatočných signálov, sú stále neznáme. Moderné hypotézy naznačujú zvýšenie cytosolického cyklu acetyl-CoA s dlhým reťazcom, malát-pyruvát, "export" glutamátu z mitochondrií a zvýšenie pomeru ATP / ADP.
U ľudí každá b-bunka obsahuje približne 10 000 inzulínových granúl, z ktorých iba 100 je "pripravený na uvoľnenie".
Je zrejmé, že stimulácia uvoľňovania pomocou dokonca stimulátor sekrécie, ako je napríklad glukóza, dôjde podľa prísne koordinovať interakciu mnohých faktorov, v závislosti na pohybe granúl: pripojenie k plazmatické membráne, prípravku pre uvoľňovanie (plnenie) a exocytózy. Celkové množstvo granúl obsahujúcich inzulín v b-bunkách výrazne presahuje množstvo potrebné na kontrolu glykémie spojené s jedným jedlom. Je charakteristické, že iba veľmi malé percento granúl a tým aj celkový obsah inzulínu v granulách sa vylučuje ako odpoveď na stimuláciu glukózy [Proks P. a kol., 1996].
Je dobre známe, že existujú stimuly na sekréciu inzulínu, ktoré nie sú glukózou, ako sú aminokyseliny, voľné mastné kyseliny a hormóny. Neurónová regulácia tiež hrá dôležitú úlohu pri stimulácii sekrécie inzulínu.
Treba tiež poznamenať, že mnohé hormóny ovplyvňujú b-bunky buď stimuláciou alebo potlačovaním alebo moduláciou inzulínovej odpovede na glukózu.
V posledných rokoch je veľa vedeckého a praktického záujmu o štúdium úlohy hormónov v zažívacom trakte pri regulácii sekrécie inzulínu a tým aj pri regulácii homeostázy glukózy v ľudskom tele.
V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že v literatúre je dôkaz dôležitej úlohy hormónov gastrointestinálneho traktu, ako je glukagón-podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózovo dependentný insulinotropný polypeptid alebo žalúdočný inhibičný peptid (HIP). Tieto hormóny sa nazývajú "increkins" a ich účinok, ktorý vedie k zvýšeniu sekrécie inzulínu závislej od glukózy pankreatickými b bunkami, sa nazýva "inkretínový efekt". Mimochodom, "inkretínový účinok" bol prvýkrát opísaný v roku 1960 a je pripisovaný peptidovým hormónom, ktoré sú vylučované bunkami K a L v čreve ako odpoveď na príjem potravy.
Najpopulárnejším a najviac študovaným v súčasnosti je GLP - 1.
GLP-1 je posttranslačný produkt proglukagónového génu, člena nadrodiny glukagónu, ktorý zahŕňa peptidové hormóny, ako je glukagón, peptid 1 podobný glukagónu, peptid 2 podobný glukagónu, peptid inhibujúci žalúdok a exendín-4. Náš článok sa zameria na GPP - 1.
GLP-1 je produkovaný entero-endokrinnými L-bunkami tenkého čreva a regulácia jeho sekrécie z endokrinných buniek gastrointestinálneho traktu sa uskutočňuje použitím niekoľkých intracelulárnych signálov, vrátane proteínovej kinázy A, proteínovej kinázy C a vápnika. Početné experimentálne štúdie ukázali, že sekrécia GLP-1 je kontrolovaná živinami, ako aj nervovými a endokrinnými faktormi. Treba poznamenať, že plazmatické hladiny GLP - 1 u ľudí sú v rozmedzí od 5 do 10 pM a zvyšujú sa po jedle na 50 pMol.
V štúdiách Kieffer T.Y. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) sa ukázalo, že GLP-1 je vylučovaný ako odpoveď na príjem zmiešaných potravín a určitých živín, ako je glukóza, mastné kyseliny a vláknina. Preto orálna glukóza u ľudí viedla k dvojfázovému zvýšeniu GLP - 1 v plazme, zatiaľ čo intravenózne infúzie glukózy mali minimálny účinok [Hermann C., 1995]. Vzhľadom na skutočnosť, že väčšina L-buniek produkujúcich GLP-1 je lokalizovaná v distálnych častiach tenkého čreva, rýchle zvýšenie hladiny GLP-1 v plazme pozorované po jedle môže byť spôsobené nepriamymi stimulujúcimi účinkami. V tejto súvislosti Roberge J.N. (1993) sa predpokladá prítomnosť proximálnej distálnej slučky, ktorá prenáša signály stimulujúce živiny z proximálneho intestinálneho traktu prostredníctvom nervových a endokrinných účinkov na distálne L-bunky.
Pri analýze experimentálnej práce bolo navrhnuté, aby ISU a acetylcholín mohli byť kandidátmi na takýto vysielač. Avšak u ľudí HIP nestimuluje sekréciu GLP-1, čo bolo presvedčivo dokázané v štúdiách Nauck M.A. (1993). Literatúra tiež diskutuje o úlohe peptidu produkujúceho gastrín [Hermann-Rinke C., 2000] a n. vagus, ktorý hrá dôležitú úlohu pri poskytovaní rýchleho uvoľňovania GLP - 1 z distálnych L - buniek v reakcii na príjem živín [Rocca A.S., 1999].
Tak, dvojfázový Sekrécia GLP-1 môže dôjsť prostredníctvom integrácie nervových a hormonálnych faktorov, ktoré stimulujú skorú izoláciu GLP-1 (10-15 minút) a nutrientny priamom kontakte s L-buniek, stimuluje druhej fázy (30-60 min) Sekrécia GLP - 1 [Kieffer TY, 1999].
Aj keď tento problém vyriešiť a menej študovaná, je tiež potrebné poznamenať, že inhibujú sekréciu GLP-1, inzulínu a somatostatín-28 [Hansen L., 2000], ako aj neuropeptid Galanina [Hermann-Rinke C., 2000].
Polčas cirkulujúceho biologicky aktívneho GLP-1 je menej ako 2 minúty. Takýto krátky plazmatický polčas v plazme je spôsobený proteázovou aktivitou enzýmu dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV). DPP-IV je široko exprimovaný v mnohých tkanivách a orgánoch vrátane pankreasu, centrálneho nervového systému, cievnej siete endotelu tenkého čreva, ktorý je v tesnej blízkosti miesta sekrécie GLP-1.
Treba poznamenať, že primárna cesta klírensu GLP - 1 sa uskutočňuje prostredníctvom obličiek pomocou mechanizmov, ktoré zahŕňajú glomerulárnu filtráciu a tubulárny metabolizmus [Dearcor C.F., 1996]. Z tohto hľadiska sú zaujímavé údaje, že u pacientov po bilaterálnej nefrektómii alebo u pacientov s uremii bola hladina imunoreaktívneho GLP - 1 v plazme zvýšená.
Viaceré biologické účinky GLP-1 sa prejavujú na rôznych úrovniach (tabuľka 1).
Bolo zistené, že pôsobenie GLP-1 nie je obmedzené len na zvýšenú exocytózu sekrečných granúl obsahujúcich inzulín z b-buniek, ale ako vyplýva z údajov uvedených v tabuľke 1, GLP-1 taktiež ovplyvňuje bunky pankreasu a potláča sekréciu glukagónu, čo zase obmedzuje postprandiálne zvýšenie glukózy.
GLP - 1 zvyšuje regeneráciu buniek ostrovčekov tým, že ovplyvňuje transkripčné faktory, ako je PDX - 1. Tento rastový účinok GLP-1 môže zohrávať úlohu pri prispôsobovaní ostrovčekov rastúcim požiadavkám na b-bunky, napríklad v podmienkach rezistencie na inzulín, na pozadí obezity. GLP-1 má extra pankreatický účinok vrátane distribúcie glukózy nezávislej od inzulínu a zlepšenej citlivosti na inzulín [M.A. Nauck a kol., 1997).
Osobitne zaujímavé sú údaje, že účinok GLP-1 sa prejavuje silnou amplifikáciou, ako je výbuch (blesk) sekrécie inzulínu. Podávanie GLP-1 však neovplyvňuje frekvenciu a amplitúdu pulznej sekrécie inzulínu [Porksen W., 1998].
Okrem toho existuje dôkaz, že GLP-1 pôsobí ako látka, ktorá zvyšuje citlivosť b-buniek na glukózu. Takže GLP-1 môže podporiť tvorbu ATP v mitochondriách. V každom prípade je dôležité, klinický význam, je skutočnosť, že sulfonylmočovinové lieky, ktoré sa viažu na ATP-citlivé draslíkové kanály a zavrieť, čo spôsobuje depolarizáciu membrány a tok iónov vápnika do buniek môže zakázať závislosť GLP-1 od glukózy. Podávanie GLP-1 na izolovanú pankreas potkana v perfúznom roztoku s nízkou koncentráciou glukózy, ktoré zvyčajne neovplyvňuje sekréciu inzulínu, teda viedlo k významnej stimulácii sekrécie inzulínu v prípadoch, kedy boli prípravky sulfonylmočoviny predtým injikované do žľazy. Je vidieť, že cAMP je výsledkom aktivácia receptora GLP-1 môže tiež mať priamy vplyv na proces exocytosis a vedci odhadujú, že tento proces tvorí 70% odozvy sekrécie inzulínu. Klinicky dôležitý dôsledok závislosti účinkov GLP-1 na koncentráciu glukózy v krvi zodpovedajúci bežnej alebo nad normálnou glykémiou nalačno je samozrejme, že GLP-1 nemôže spôsobiť vznik ťažkej hypoglykémie (s výnimkou možných prípadov súčasného použitia so sulfonylmočovinami).
Nedávno sa preukázalo, že GLP - 1 inhibuje apoptózu b buniek. Vzhľadom k tomu, že normálne množstvo B-buniek udržuje rovnovážnej procesy apoptózy a proliferácia, tieto údaje sú veľmi zaujímavé a otvorenú možnosť, že GLP-1 môže byť účinná pri patologických stavov spojených so zvýšenou apoptózu B-bunky. To všetko naznačuje, že GLP-1 môže byť schopný stimulovať tvorbu nových b-buniek (neogenézu) u pacientov s diabetom 2. typu a nedostatočným počtom fungujúcich buniek (hoci zatiaľ nie je jasné, ako sa tento spôsob prejavuje u ľudí).
Zvlášť zaujímavé sú údaje týkajúce sa štúdie sekrécie HIP a GLP - 1 u diabetes mellitus 2. typu.
Napríklad v štúdii Toft-Nielsen sa zistilo, že hladiny hladín HIP u pacientov s diabetom 2. typu sa blížia normálnym hodnotám. Súčasne s týmito autormi, ktorí skúmali sekréciu GLP - 1 u pacientov s diabetom 2. typu, sa v tejto chorobe vyskytli významné poruchy tohto ethogormónu.
Porovnaním sekréciu inzulínu v závislosti na zaťažení orálny a intravenózne glukózy danej rovnaké koncentrácie glukózy bolo zistené, že vylučovanie prebytku inzulínu, orálne podávanie vo zdravých jedincov bola výrazne vyššia ako u cukrovky typu 2 [Nauck, 1986].
Keď už hovoríme o narušení incitienového účinku na diabetes mellitus typu 2, je dôležité zdôrazniť, že s týmto ochorením sa sekrécia GLP - 1 znižuje o 20-30%, pričom sa všeobecne zachováva jeho stimulácia inzulínu. Zároveň by sa malo zdôrazniť, že sekrécia HIP u diabetes mellitus sa nemení, ale došlo k zníženiu jeho stimulačného účinku na b-bunky pankreasu.
Príčiny týchto porúch nie sú definitívne stanovené, hoci väčšina výskumníkov dospela k záveru, že porušenie sekrécie GLP-1 je samozrejme dôsledkom diabetu 2. typu.
Na záver by sme mali povedať, že v poslednom desaťročí sa vďaka základnému a klinickému výskumu vyvinul nový a sľubný trend v liečbe diabetu typu 2 založený na použití inkretínového účinku. Preto boli študované vlastnosti a terapeutický potenciál GLP-1 a dnes nie je pochyb o jeho terapeutickej účinnosti. Z tohto hľadiska sú v podstate dôležité stimulácia sekrécie inzulínu závislá od glukózy a inhibícia sekrécie glukagónu. Súčasne je možné inhibícia apoptózy pankreatických B-buniek a zvýšenie ich regeneráciu poskytnúť určitú nádej, že diabetes typu 2, bude možné zastaviť postupný pokles prevádzková hmotnosť b-buniek počas vývoja nedostatku sekrécie inzulínu.
Výsledkom dlhoročných klinických štúdiách, uskutočňovaných spoločne "Eli Lilly" a "Amylin Pharmaceuticals", bol vývoj formulácie, ktorá Exenatid exogénne funkčné analóg GLP-1 a prvý člen triedy drog inkretínových agonistov. Exenatid je indikovaný na diabetes mellitus typu 2 ako doplnok k metformínu, derivátu sulfonylmočoviny alebo kombinácii metformínu a derivátu sulfonylmočoviny na zlepšenie kontroly glykémie. Nepopierateľnou výhodou Exenatidu, ktorá umožňuje jeho klinické využitie (na rozdiel od GLP-1), bol dlhý polčas rozpadu 2,4 hodiny (1-2 minúty pre GLP-1). Sekvencia aminokyselín exenatidu sa čiastočne odpovedá sekvenciu ľudského GLP-1, pričom sa viaže na a aktivuje receptory GLP-1 u ľudí, čo vedie k zvýšeniu glukózy syntézy a vylučovanie inzulínu z pankreatických B-buniek s cyklickým AMP a / alebo iných intracelulárnych signálnych dráh, Súčasne Exenatid stimuluje uvoľňovanie inzulínu z b-buniek v prítomnosti zvýšených koncentrácií glukózy, čo minimálne ovplyvňuje uvoľňovanie inzulínu počas normálnej glykémie, čo vedie k nízkym rizikám hypoglykémie. Normalizácia metabolizmu sacharidov pri vymenovaní exenatidu je dosiahnuté nielen glukózy stimuláciu syntézy inzulínu, ale vzhľadom k vykonávaniu dôležitých účinkov, ako je potlačenie nevhodne zvýšené hladiny glukagónu, anorexia, inhibíciu žalúdočného obsahu a zvýšenie hmotnosti B-bunky v dôsledku stimulácie proliferácie a neogenézu na jednej strane a inhibíciu apoptózy na strane druhej. Všetky uvedené skutočnosti nám dávajú dôveru, že mimický inzert nájde svoje správne miesto v sérii liekov používaných na liečbu cukrovky.

V septembri 2006 je doktorát Alexandr Sergejevič Ametov, známy endokrinológ.