Kapitola 17. Diabetes Diabetes
- Diagnostika
Diabetes mellitus (DM) je skupina ochorení charakterizovaných chronickou hyperglykémiou 1. Základom patogenézy diabetes je nedostatok inzulínu v tele, ktorý môže byť:
- absolútne - v rozpore s vylučovaním inzulínu;
◊ so znížením počtu inzulínových receptorov na bunkovom povrchu a rozvojom tolerancie buniek voči jej pôsobeniu;
◊ so zvýšením syntézy glukózy v tele 2.
Epidemiológia cukrovky
Diabetes je najčastejšou chorobou endokrinných žliaz: v roku 2000 bolo na svete zaregistrovaných 151 miliónov pacientov s diabetom typu II. Počet pacientov s diabetes mellitus typu I je približne 4-krát nižší. Väčšina pacientov s cukrovkou tiež trpí radom ochorení, z ktorých najbežnejšími sú ateroskleróza, ochorenie koronárnych artérií a hypertenzia. Približne 25% pacientov s cukrovkou potrebuje neustále podávanie inzulínových prípravkov.
Etiológia a patogenéza diabetes mellitus
Inzulín je polypeptidový hormón pozostávajúci z dvoch aminokyselinových reťazcov. Syntéza inzulínu sa vyskytuje v p-bunkách pankreatických ostrovčekov Langerhans. Syntetizovaný inzulín sa hromadí v sekrečných granulách týchto buniek vo forme kryštálov obsahujúcich zinok.
1 Hyperglykémia - zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi nad 6,1 mmol / l.
2 Niektoré hormóny (glukogón, adrenalín a glukokortikoidy) stimulujú syntézu glukózy v tele a / alebo inhibujú syntézu inzulínu.
Uvoľňovanie inzulínu z sekrečných granúl do krvi sa prejavuje pod vplyvom rôznych faktorov 1, z ktorých najdôležitejšie je zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi (po jedle sa pozoruje zvýšenie sekrécie inzulínu). Draselné kanály sa podieľajú na procesoch uvoľňovania inzulínu z ß-buniek ostrovčekov Langerhans, ktorých priepustnosť je regulovaná pomocou ATP. Keď sa koncentrácia glukózy v krvi zvyšuje, jej vstup do ß-buniek sa zvyšuje, čo vedie k zvýšeniu syntézy ATP a uzatvoreniu draslíkových kanálov. Tento proces spôsobuje depolarizáciu bunkovej membrány a zvýšenie vstupu Ca ++ iónov do bunky, čo vedie k uvoľňovaniu inzulínu z granúl.
Metabolizmus inzulínu. V plazme inzulín nemá proteín nosiča, resp. Jeho polčas nepresahuje 5-7 minút. Metabolizmus inzulínu je obzvlášť aktívny v pečeni a obličkách (u tehotných žien v placentách). V jednom prechode pečeňou z plazmy zmizne až 50% inzulínu obsiahnutého v ňom. Dva enzýmové systémy sa podieľajú na metabolizme inzulínu: inzulín-špecifická proteináza, ktorá je obsiahnutá v mnohých tkanivách tela, ale hlavne v pečeni a obličkách; glutatión-inzulín-transhydrogenáza.
Na bunkovom povrchu interagujú molekuly inzulínu s inzulínovými receptormi, čo sú glykoproteínové komplexy pozostávajúce z dvoch podjednotiek (a a p), ktoré sú spojené disulfidovými mostíkmi. A-podjednotka je umiestnená extracelulárne a je zodpovedná za komunikáciu s molekulou inzulínu a β-podjednotkou pre konverziu signálu. Inzulínové receptory sú neustále syntetizované a rozložené, v priemere je životnosť receptora na povrchu membrány 7-12 hodín a ich počet na povrchu jednej bunky dosahuje 20 tisíc.
U niektorých pacientov dochádza k vzniku cukrovky s tvorbou protilátok, ktoré interferujú s väzbou receptora na inzulín, čo vedie k rezistencii na inzulín. Vadné štruktúry receptorov, geneticky stanovené, sú extrémne zriedkavé.
Fyziologické účinky inzulínu v tele
• Stimuluje transport glukózy cez bunkovú membránu difúziou svetla. Rýchlosť glukózy v svalových a tukových bunkách určuje jeho intenzitu
1 α-Adrenomimetiki (epinefrín) inhibujú sekréciu inzulínu aj v prítomnosti glukózy, ß-adrenomimetiki majú opačný účinok.
fosforylácie a ďalšieho metabolizmu. Približne polovica glukózy vstúpila do tela na energetické potreby (glykolýza), z 30 na 40% sa mení na tuk a okolo 10% v glykogéne.
• Znižuje koncentráciu glukózy v plazme.
• Stimuluje syntézu proteínov a inhibuje ich rozpad - anabolický účinok.
• Stimuluje rast a reprodukciu buniek.
Nedostatok inzulínu pri cukrovke vedie predovšetkým k zníženiu absorpcie glukózy bunkami ak hyperglykémii. Obzvlášť vysoká koncentrácia glukózy v krvnej plazme sa pozoruje skoro po jedle (takzvaná postprandiálna hyperglykémia).
Zvyčajne sú obličkové glomerulá nepriepustné pre glukózu, ale s nárastom koncentrácie v plazme nad 9-10 mmol / l sa začne aktívne vylučovať močom (glykozúria). To zase vedie k zvýšeniu osmotického tlaku moču, čo spomaľuje reabsorpciu vody a elektrolytov. Objem denného moču sa zvyšuje na 3-5 litrov (v ťažkých prípadoch - 7 - 8 litrov) - dochádza k rozvoju polyúrie av dôsledku toho k dehydratácii (hypohydrácii) tela (obrázok 17-1), ktorý sprevádza silný smäd. Pri neprítomnosti inzulínu dochádza k nadmernému rozpadu bielkovín a tukov, ktoré bunky používajú ako zdroje energie. Z tohto dôvodu na jednej strane telo stráca dusík (vo forme močoviny) a aminokyselín a na druhej strane nahromadzuje toxické lipolýzne produkty - ketóny 1. Sú veľmi dôležité v patofyziológii diabetu: vylučovanie silných kyselín (kyselina acetooctová a kyselina β-hydroxymaslová) vedie k strate tlmivých katiónov, vyčerpaniu alkalickej rezervy a ketoacidóze. Obzvlášť citlivé na zmeny osmotického tlaku krvi a parametre acidobázickej rovnováhy mozgového tkaniva. Zvýšenie ketoacidózy môže viesť k ketoacidovej kóme a potom k nevratnému poškodeniu neurónov a smrti pacienta.
1 Acetyl-CoA, ktorý sa tvorí v pečeni počas rýchlej oxidácie mastných kyselín, sa potom prevedie na kyselinu acetoctovú, ktorá sa prevedie na kyselinu p-hydroxymaslovú a dekarboxyluje sa na acetón. Lipolýza sa môže zistiť v krvi a v moči pacientov (ketóny alebo ketóny).
Obr. 17-1. Patofyziológia inzulínovej nedostatočnosti v tele
Diabetes spôsobuje množstvo komplikácií, ktoré môžu byť závažnejšie ako základná choroba, čo vedie k invalidite a smrti pacientov. Základom väčšiny komplikácií je poškodenie krvných ciev počas aterosklerózy a glykozylácie proteínov (pripojenie glukózy k proteínovým molekulám).
Hlavné komplikácie diabetu
• Ateroskleróza (zvýšenie koncentrácie voľných mastných kyselín v krvi), čo na druhej strane vedie k rozvoju makrovaskulárnych komplikácií (ateroskleróza je bezprostrednou príčinou úmrtia 65% diabetických pacientov):
• Nefropatia (poškodenie obličiek) s progresiou CRF (vyskytuje sa u 9 - 18% pacientov).
• Neuropatia (postihuje hlavne periférne nervy).
• Retinopatia (poškodenie sietnice v dôsledku slepoty) a katarakta (znížená transparentnosť šošovky).
• Zníženie odolnosti organizmu voči infekčným chorobám.
• Trofické poruchy (s tvorbou nevyliečiteľných vredov). Oddelene izolované syndrómom diabetickej nohy, ktorý je definovaný infekcie, vred a / alebo zničenie hlbokých zastávok tkanív spojených s neurologickými poruchami (neuropatia) a hlavné zníženie toku krvi (Angio-Patiala) v cievach dolných končatín. Syndróm diabetickej nohy je najčastejšou komplikáciou diabetu.
Klasifikácia cukrovky
V súčasnosti existujú dve hlavné klinické formy.
Porovnávacie charakteristiky týchto typov cukrovky sú uvedené v tabuľke. 17-1.
Tabuľka 17-1. Porovnávacie charakteristiky hlavných typov cukrovky
Koniec tabuľky. 17-1
Diabetes typu I je polyetiologický syndróm spôsobený absolútnou deficienciou inzulínu, čo vedie k porušeniu sacharidov a potom k iným druhom metabolizmu. Diabetes typu I sa vyvíja v dôsledku autoimunitnej deštrukcie pankreatických buniek produkujúcich inzulín (autoimunitný variant) alebo spontánne (idiopatický variant). Diabetes typu I je autoimunitné ochorenie, pri ktorom špecifické protilátky poškodzujú β-bunky ostrovčekov Langerhans postupne (počas niekoľkých rokov) vedúce k ich úplnej smrti. Diabetes typu I sa obvykle rozvíja v mladom veku a vyžaduje celoživotnú inzulínovú substitučnú liečbu.
Diagnóza diabetes typu I sa robí len s povinným stanovením koncentrácie glukózy v plazme (glykémia), ako aj na základe typického klinického obrazu (progresívna strata hmotnosti, rozvoj ketoacidózy, progresívna fyzická slabosť) (Tabuľka 17-2).
Tabuľka 17-2. Laboratórne kritériá pre diabetes podľa koncentrácie glukózy v krvi (mol / l)
Liečba cukrovky typu I zahŕňa diétnu terapiu, cvičenie, inzulínovú terapiu. Veľmi dôležitá je odborná príprava pacientov, keďže sa pacientom stáva hlavným sprostredkovateľom lekárskych odporúčaní.
Diabetes typu II je hyperglykémický syndróm, chronické ochorenie spôsobené prevažne inzulínovou rezistenciou a relatívnou inzulínovou deficienciou alebo prevládajúcim defektom sekrécie inzulínu s alebo bez inzulínovej rezistencie. Diabetes typu II predstavuje 80% všetkých prípadov cukrovky. Diabetes typu II
zvyčajne chorých v dospelosti. Títo pacienti majú často genetickú predispozíciu a vyznačujú sa konzerváciou (čiastočnou) syntézou inzulínu. Inzulínová substitučná liečba vo všeobecnosti nie je potrebná u pacientov s diabetom typu II.
Existujú aj iné typy diabetu: gestačný diabetes, diabetes medzi hypofýzy - Cushing 1 alebo dlhodobé užívanie Glu-kokortikoidov a u pacientov so závažnými lézií pankreasu (akútna a chronická pankreatitída).
Symptómový komplex cukrovky
Hlavnými príznakmi ochorenia sú únava, polyúria (zvýšenie objemu moču), polydipsia (smäd, časté pitie) a polyfagia (zvýšená chuť do jedla). Okrem toho charakteristické prejavy kože (svrbenie, najmä v perineu, vrie, karbunky), rozmazané videnie, strata hmotnosti, podráždenosť.
V priebehu cukrovky sa rozlišuje stav kompenzácie a dekompenzácie. V druhom prípade sa u pacienta objaví dehydratácia (suchá koža a sliznice), letargia, prudko vzrastá smäd. Pacienti s dekompenzáciou cukrovky majú vysoké riziko vzniku ketoacidovej kómy. Bezprostrednými príčinami dekompenzácie diabetu môžu byť stres, nadmerná fyzická námaha, hrubé porušenie stravy, infekcie, exacerbácia súvisiacich ochorení. Kóma v cukrovke sa môže vyvinúť v hypoglykemických a hypergenetických podmienkach. Hypoglykémia je stav, keď koncentrácia glukózy v krvi je nižšia ako 3,5 mmol / l, čo je sprevádzané aktiváciou kontranzulárnych hormónov (predovšetkým uvoľňovanie katecholamínov nadobličkami). Hypoglykemická kóma sa rýchlo rozvíja (v priebehu niekoľkých minút), prejavuje sa ťažkou slabosťou, tachykardiou, studeným potkom, stratou vedomia. Pri absencii núdzovej starostlivosti môže hypoglykemická kóma viesť k smrti pacienta. Hyperglykemický stav sa vyznačuje pomalým, postupným zvyšovaním príznakov: smäd, letargia, letargia až po stratu vedomia a rozvoj hyperglykemickej kómy.
1 Syndróm a ochorenie sú charakterizované zvýšenou syntézou glukokortikoidov v prítomnosti pacienta s nádormi produkujúcimi hormóny.
Diagnóza a metódy vyšetrenia pacientov s diabetom
Prítomnosť cukrovky môže byť podozrivá na základe charakteristických sťažností (polyúria, polydipsia a polyfágia).
Pri vyšetrení sa zaznamenáva obezita (diabetes typu II) alebo pokles telesnej hmotnosti (diabetes typu I) a často sa zistí suchá koža. V pokročilých prípadoch môžu nastať trofické poruchy (vredy, gangréna dolných končatín).
Na potvrdenie diagnózy sú však potrebné laboratórne testy - stanovenie koncentrácie glukózy v krvi a v moči. Niekedy na potvrdenie diagnózy je potrebné vykonať test zaťaženia glukózy.
Na diagnostiku ketoacidózy použite analýzu moču pre ketónové telieska.
Kritériom pre diabetikov sa považuje zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi nalačno o viac ako 6,1 mmol / l.
Klinické a farmakologické prístupy k liečbe diabetu typu I
Všetci pacienti s diabetom typu I preukázali celoživotnú inzulínovú substitučnú liečbu.
Vylučovanie inzulínu u zdravého človeka je nerovnomerné počas dňa. Možno rozlíšiť nasledujúce obdobia:
- bazálna (pozadia) sekrécia inzulínu, ktorej hodnota nezávisí od príjmu potravy a je približne 1 U inzulínu za hodinu;
- počas jedla dochádza k dodatočnej (stimulovanej) sekrécii inzulínu - asi 1 až 2 U inzulínu na každých 10 g sacharidov vstupujúcich do tela.
Z toho vyplýva, že substitučná terapia s inzulínu musia simulovať komplexné fyziologické kinetiku sekrécie inzulínu: pred jedlom pacient by mal dostávať inzulínu liečivá s krátkym trvaním účinku, a pre udržanie potrebnej koncentrácie inzulínu v prestávkach medzi jedlami a v noci - dlhodobo pôsobiace lieky s pomalým ( 1 U / h) uvoľňovania účinnej látky.
Dávka liekov potrebná na liečbu pacienta závisí od koncentrácie glukózy v krvi, ktorá na druhej strane závisí od mnohých faktorov - charakteru stravovania, fyzickej aktivity, prítomnosti
poplatky predurčujúce k dekompenzácii. Nadmerná koncentrácia inzulínu je pre pacienta ešte nebezpečnejšia ako jeho zlyhanie; Je to spôsobené tým, že s prebytkom inzulínu nastane život ohrozujúci hypoglykemický stav. Preto je možné poskytnúť primeranú a bezpečnú liečbu len vtedy, ak pacient absolvoval špeciálny výcvik, ktorý by mal zahŕňať nasledujúce aspekty:
- oboznámenie sa s pravidlami racionálnej výživy pri cukrovke (obmedzenie ľahko stráviteľných sacharidov);
- hodnotenie energetickej hodnoty potravín (na tento účel použite špeciálne tabuľky alebo systém "chlebových jednotiek" 1);
- štúdium správnej techniky na podávanie inzulínu;
- tréning v prevencii komplikácií diabetu (starostlivosť o nohy, prevencia vzniku syndrómu diabetickej nohy);
- Zoznámenie pacientov so symptómami hypoglykémie a metód núdzovej starostlivosti v tomto stave;
- poučiť pacientov o prípustnej úrovni fyzickej aktivity;
- učenie sa pravidiel správania v neštandardných situáciách (čo treba urobiť, ak sa zlyhala iná injekcia inzulínu, čo sa deje s infekciou dýchacích ciest).
Najbežnejší režim liečby inzulínom v súčasnosti 2
• Pred raňajkami - dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) inzulín + krátkodobo pôsobiaci inzulín.
• Pred jedlom - krátkodobo pôsobiaci inzulín.
• Pred večerou - krátkodobo pôsobiaci inzulín.
• Pre noc - inzulín predĺžený (12 hodín). Monitorovanie účinnosti liečby vykonáva pacient.
(alebo zdravotnícky personál, ak ho pacient nemôže sám vykonať) pomocou prenosných prístrojov alebo testovacích prúžkov na stanovenie koncentrácie glukózy v krvi.
1 Zároveň sa energetická hodnota všetkých výrobkov odhaduje počtom jednotiek na chlieb v jednej porcii. Pacient sa v závislosti od závažnosti ochorenia odporúča obmedziť stravu na určitý počet chlebových jednotiek, na základe ktorých môže plánovať stravu.
2 Alternatívne liečebné režimy.
Účinnosť liečby je indikovaná dosiahnutím koncentrácie glukózy:
- pred jedlom - 3,9-6,7 mmol / l;
- po jedle 1 sa k liečbe pridáva aj jedna z perorálnych hypoglykemických liekov (PSSP).
• Intenzívna liečba. Pri tomto prístupe je cieľom liečby dosiahnutie cieľovej koncentrácie glukózy a krvných lipidov (Tabuľka 17-3). To sa dosiahne použitím jedného PSSP a v prípade neúčinnosti - viacerých liekov alebo kombinácie PSSP s inzulínom. Ďalšie podmienky intenzívnej liečby zahŕňajú:
- optimalizácia telesnej hmotnosti na normálnu úroveň;
- nízkokalorická diéta s nízkym obsahom sacharidov a tukov;
- časté, frakčné (5-6 krát denne) jedlá;
- racionálnej úrovni fyzickej aktivity. Dlhodobá (20-ročná) multicentrická kontrolovaná štúdia, v ktorej bolo zahrnutých 5 000 pacientov s diabetom typu II, určilo významné (o 21%) zníženie rizika komplikácií diabetu pri použití intenzívnej liečby taktiky.
1 Zníženie telesnej hmotnosti u pacientov s diabetom typu II v niektorých prípadoch umožňuje prekonanie tolerancie na inzulín a normalizáciu koncentrácií glukózy v krvi.
Tabuľka 17-3. Ciele liečby cukrovky typu II
Účelom PSSP sú pacienti, u ktorých diéta v kombinácii s úbytkom hmotnosti a cvičením počas 3 mesiacov neposkytuje náhradu za metabolizmus uhľohydrátov. V súčasnosti je k dispozícii šesť farmakologických skupín PSSP s rôznymi mechanizmami účinku. Ich výber je často problém, ktorý endokrinológ musí vyriešiť. Na liečbu novodiagnostikovaného diabetu typu II sa ako liečivá prvej voľby považujú sekretagény nonsulfonylmočoviny, ako sú deriváty meglitinidu (repaglinid). Pri liečbe pacientov s malým stupňom hyperglykémie a zvýšenej telesnej hmotnosti je výhodnejšie podávať biguanidy a vo vážnejších prípadoch deriváty sulfonylmočoviny. Keď sú kombinované dva PSSP, kombinovaný predpis liekov s iným mechanizmom účinku sa považuje za racionálny (pozri kapitolu 27, tabuľka 27-4). Ďalšou podmienkou pre správnu liečbu je vzdelávanie pacientov.
Inzulín je predpísaný pacientom s diabetom typu II len s dekompenzáciou:
- ketoacidóza a kóma;
- prístup k infekčným chorobám;
- chirurgické zákroky (v podmienkach, ktoré predisponujú k rozvoju dekompenzácie);
V týchto prípadoch je predpísanie inzulínu dočasné a potom sa pacient vráti, aby dostal PSSP. Relatívnou indikáciou pre predpisovanie liekov na inzulín je neúčinnosť PSSP, ich intolerancia a novo diagnostikovaný diabetes typu II s vysokým stupňom hyperglykémie.
Bezpečnosť pri liečbe diabetu
Hlavným NLR pri liečení cukrovky je hypoglykémia (zníženie koncentrácie glukózy *), ktorá sa na rozdiel od suspenzií zinku inzulínu môže zmiešať v jednej injekčnej striekačke s krátko pôsobiacimi inzulínmi. Nástup NPH * humulínu (1,5 až 2 hodiny po injekcii) predstavuje maximálny účinok rozpustného inzulínu, takže súčasné podávanie obidvoch liekov nespôsobuje ďalšiu hyperglykémiu. Inzulíny so strednou dobou účinku sa predpisujú dvakrát denne (menej často - 1 denne, v noci alebo 3 krát za deň). Je dôležité poznamenať, že skutočné trvanie účinku takýchto liekov závisí od ich dávky - s použitím nízkych dávok účinok končí rýchlejšie ako pri vysokých dávkach. Všetky inzulíny s predĺženým alebo dlhodobým účinkom sú predpisované len subkutánne.
NLR. Predávkovanie inzulínu alebo (častejšie) porušenie stravy počas liečby inzulínom môže viesť k vzniku hypoglykémie alebo hypoglykemickej kómy. Niektorí pacienti môžu vyvolať alergické reakcie na užívanie inzulínu. Na miestach podkožných injekcií sa nachádzajú miesta lipodystrofie. NLR tiež zahŕňa inzulínovú rezistenciu s tvorbou Samojiho syndrómu (spontánna hypoglykémia s následným rozvojom hyperglykémie).
17.2. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA PRÍPRAVKOV SULFONYLMOLEVÍNU
Farmakodynamika. Prípravky sulfonylmočoviny majú schopnosť stimulovať sekréciu inzulínu p-bunkami pankreasu (ale iba v prípade, že bunky si zachovali schopnosť produkovať inzulín). 17-4. Táto vlastnosť je spôsobená ich interakciou so špecifickými receptormi na bunkovom povrchu, ktoré, podobne ako inzulínové receptory, spôsobujú uzatvorenie draslíkových kanálov a depolarizáciu bunkových membrán. V prítomnosti glukózy je stimulačný účinok derivátov sulfonylmočoviny výraznejší vzhľadom na skutočnosť, že tieto lieky používajú rovnaký mechanizmus aktivácie ß-buniek ako glukóza. Rozdiel medzi jednotlivými liekmi v tejto skupine sa týka najmä farmakokinetiky.
Tabuľka 17-4. Perorálne liekové skupiny na znižovanie hladiny glukózy
Koniec tabuľky. 17-4
Vyskytuje sa v priebehu 1 roka liečby.
Dávky derivátov sulfonylmočoviny sa vyberajú individuálne titráciou (interval medzi určením ďalšej titrovanej dávky by mal byť 1-2 týždne).
Farmakokinetika. Lieky so sulfonylmočovinou sú dobre absorbované z gastrointestinálneho traktu a hlavné rozdiely vo farmakokinetike týchto liekov sú určené charakteristikami ich eliminácie (tabuľka 17-5).
Tabuľka 17-5. Farmakokinetika derivátov sulfonylmočoviny
NLR. Najzávažnejšia NKP pri užívaní liekov sulfonylmočoviny sa považuje za hypoglykémiu, ku ktorej dochádza pri nedostatočnom výbere dávky alebo chybám v strave. Na rozdiel od hypoglykémie s liečbou inzulínom je hypoglykémia s predávkovaním liekov sulfonylmočoviny predĺžená.
kvôli dlhšiemu trvaniu hypoglykemického účinku týchto liekov. Dokonca aj po obnovení normálnej koncentrácie glukózy v krvi sa hypoglykémia môže objaviť na ďalších 12 až 72 hodín.
Lieky v tejto skupine môžu tiež spôsobiť dyspeptický syndróm (strata chuti do jedla, bolesť brucha, nauzea, vracanie, hnačka), ktorá sa vyvinie počas prvých mesiacov liečby a zvyčajne nevyžaduje prerušenie liečby. Alergické reakcie sa považujú za závažnejšie pri NLR, hematopoetické poruchy - pancytopénia 1, toxické poškodenie pečene a obličiek. Okrem toho lieky v tejto skupine môžu spôsobiť zvýšenie telesnej hmotnosti.
Interakcia liekov sulfonylmočoviny: v kombinácii so salicylátmi, butadiónom, anti-tuberkulóznymi liekmi, chloramfenikolom, tetracyklínovými antibiotikami, inhibítormi MAO a BAB sa zvyšuje hypoglykemický účinok. Oslabenie hypoglykemického účinku sa pozoruje pri kombinácii PSSP s perorálnymi kontraceptívami, chlórpromazínom, sympatomimetikami, glukokortikoidmi, hormónmi štítnej žľazy a prípravkami obsahujúcimi kyselinu nikotínovú.
Odolnosť proti liekom sulfonylmočoviny. Pri neprítomnosti účinku znižujúceho hladinu glukózy na prípravky sulfonylurey, aj keď sú predpisované v najvyššej dávke, je potrebné uviesť, že pacient má primárnu rezistenciu, čo sa pozoruje u 5% pacientov s diabetom typu II. Zvyčajne prítomnosť primárnej rezistencie znamená neschopnosť ß-buniek pankreasu vykonávať svoju funkciu a takýmto pacientom sa preukázalo, že podávajú inzulín. Sekundárna rezistencia sa vyvíja po niekoľkých rokoch liečby, tento jav sa každoročne vyskytuje u 5-10% pacientov. Príčina sekundárnej rezistencie zvyčajne spočíva aj v progresii ochorenia a tento stav tiež vyžaduje podávanie inzulínu. V iných prípadoch môže byť neúčinnosť týchto liekov spôsobená exacerbáciou komorbidít a zvyčajne po inzulínovej terapii sa obnoví citlivosť ß-buniek na sulfonylmočoviny.
Glibenclamid (Manil *) je najpoužívanejší PSSP na svete. Existujú dve formy lieku:
1 Zníženie počtu všetkých krviniek - anémia, leukopénia a trombocytopénia.
- zvyčajne - 5 mg tablety s biologickou dostupnosťou do 70% a polčasom rozpadu 10-12 hodín;
- mikroionizované tablety s hmotnosťou 1,75 a 3,5 mg s biologickou dostupnosťou približne 100% as polčasom rozpadu niekoľko menej ako 10 hodín.
Denná dávka glibenklamidu v bežnej forme sa pohybuje od 2,5 do 20 mg. V Ruskej federácii je bežné predpísať glibenklamid 3krát denne, ale z dôvodu vysokého trvania účinku tohto lieku sa jeho účel považuje za optimálny 1 až 2 krát denne (v druhom prípade sa ranná dávka rovná večernej dávke alebo ich pomer je 2: 1). Vezmite glibenklamid 30 minút pred jedlom.
Účinnosť ionizovanej formy glibenklamidu je 50 až 75% zvyčajnej formy pri použití tej istej dávky. Mikronizovaný glibenklamid sa začne aktívne absorbovať do 5 minút po požití a interval medzi podaním lieku a jedlom sa môže znížiť. Maximálna koncentrácia liečiva v krvi je tiež zaznamenaná skôr, čo sa zhoduje s vrcholom postprandiálnej glykémie. Účinok tejto formy glibenklamidu trvá približne 24 hodín, čo vám umožňuje stimulovať sekréciu inzulínu počas dňa a znižuje riziko hypoglykémie.
Glipizid - je tiež reprezentovaný dvomi formami s rôznou kinetikou: tradičnou a retardovanou formou GITS 1 (glibenez retard *).
Liek je predpísaný v dávke 2,5 až 20 mg denne, rozdelený na dve dávky. Glipisid vo forme gastrointestinálneho terapeutického systému sa užíva 1 krát denne. Rozdiel tejto formy spočíva v štruktúre tablety, ktorej jadro pozostáva z dvoch vrstiev obklopených polopriepustnou membránou pre vodu. Jedna z vrstiev jadra obsahuje lieky, ostatné neutrálne látky s vysokou osmotickou aktivitou. Voda, ktorá preniká do liečebnej formy, sa hromadí v osmotickej vrstve, ktorá expanduje, postupne "vytlačí" účinnú látku von cez najmenšie otvory na povrchu tablety, vyrobené laserom. To zaručuje rovnomerné uvoľňovanie liečiva počas dňa a znižuje riziko hypoglykémie. Liečivo v retardovanej forme začína pôsobiť 2-3 hodiny po podaní, maximum sa dosiahne po 6-12 hodinách
GITS - gastrointestinálny terapeutický systém.
Koncentrácia lieku v plazme sa dosiahne v 50. deň liečby. Jedenie takmer neovplyvňuje kinetiku a farmakodynamiku tohto lieku.
Gliklazid (diabetón MB *) je z hľadiska jeho účinnosti o niečo nižší ako glibenklamid, ale spolu so stimuláciou pankreatických ß-buniek dokáže zlepšiť mikrocirkuláciu a reologické vlastnosti krvi. Liečivo stimuluje prevažne skorú fázu sekrécie inzulínu. Gliclazid sa užíva dvakrát denne. Existuje forma s modifikovanými vlastnosťami - diabeton MB *, ktorý má takmer 100% biologickú dostupnosť, podávaný 1 krát denne (účinná dávka na užívanie tejto formy lieku je 2 krát nižšia ako pri liečbe bežným gliclazidom).
Glimepirid (amaril *) interaguje s iným receptorom, ako je receptor sulfonylmočoviny, zatiaľ čo uvoľňovanie inzulínu, keď sa používa, je 2,5 až 3-krát rýchlejšie ako u glibenklamidu (mechanizmus stimulácie ß-buniek v obidvoch liekoch je rovnaký). Okrem toho sa zvýšená sekrécia inzulínu vyskytuje až po jedle (v prítomnosti glukózy), takže keď sa užíva glimepirid, takmer bez hypoglykémie. Liečivo sa vyrába v tabletách 1, 2, 3, 4 a 6 mg, čo vytvára dodatočné pohodlie pri aplikácii; Okrem toho sa môže podávať len raz denne.
Glykvidon je takmer úplne (95%) odvodený z výkalov, čo vám umožňuje aplikovať tento liek na CRF. Glikvidon - jediný PSSP, ktorý môže byť predpísaný pacientom s ťažkou diabetickou nefropatiou.
17.3. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA BIGUÁNOV
Farmakodynamika. Biguanidy sa používajú na liečbu miernych alebo stredne ťažkých foriem diabetu typu II u pacientov so zvýšenou telesnou hmotnosťou. Neovplyvňujú uvoľňovanie inzulínu, ale v prítomnosti inzulínu zvyšujú stupeň využitia glukózy v tkanivách. Biguanidy znižujú tvorbu glukózy z glykogénu v pečeni a spomaľujú vstrebávanie sacharidov v čreve. To všetko umožňuje kombináciu biguanidov a sulfonylmočovinových prípravkov.
Biguanidy znižujú lipogenézu a koncentráciu triglyceridov v krvi, ale zvyšujú lipolýzu, koncentráciu voľných mastných kyselín a glycerolu. (Použitie metformínu u pacientov s MS, pozri podrobnosti v kapitole 16.)
Farmakokinetika. Lieky v tejto skupine sa líšia v krátkom trvaní účinku, vylučujú sa hlavne obličkami (tabuľka 17-6).
Tabuľka 17-6. Farmakokinetika biguanidov
Biologická dostupnosť najčastejšie užívanej drogy tejto skupiny - metformín - je 50-60%. Pri jeho vymenovaní v dávke vyššej ako 3 g nedochádza k ďalšiemu zvýšeniu hypoglykemického účinku. Metformín sa užíva súčasne s jedlom.
NLR. Biguanidy zvyšujú anaeróbnu glykolýzu, tvorbu laktátu a pyruvátu v krvi a môžu spôsobiť laktátovú acidózu. Súčasne s porušením absorpcie glukózy v tenkom čreve znižujú absorpciu aminokyselín, žlčových kyselín, vody, vitamínu B12, kyselina listová. Je neprijateľné používať biguanidy u pacientov, ktorí konzumujú fruktózu v strave kvôli vysokej pravdepodobnosti laktátovej acidózy. Najnižšie riziko vzniku laktátovej acidózy sa pozoruje pri používaní metformínu.
Pri liečbe biguanidmi sa môže objaviť fotosenzibilizácia, nauzea, kovová chuť v ústach a vracanie. Navyše, použitie týchto liekov môže spôsobiť zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov (alkalická fosfatáza) a rozvoj cholestázy. Avšak tieto fenomény zmiznú samy o sebe počas 5-6 týždňov po ukončení liečby. NLR zahŕňa aj leukopéniu a agranulocytózu.
Interakcie. Salicyláty a deriváty sulfonylmočoviny potencujú účinok biguanidov.
17.4. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA PERORÁLNYCH PRÍPRAVKOV NA ZNÍŽENIE CUKRU A INÝCH FARMAKOLOGICKÝCH
Do tejto skupiny patria perorálnymi antidiabetikami psevdotetrasaharidy (akarbo z), ktoré sa kompetitívne interagujú s tráviacimi enzýmami (sacharázy Maltáza, dekstrazoy), spomalenie procesu kvasenia a sacie di-, oligo- a polysacharidov, čím sa znižuje úroveň postprandiálnej hyperglykémie. Akarbóza je najúčinnejšia u pacientov s izolovanou postprandiálnou hyperglykémiou a normálnou koncentráciou glukózy v krvi na lačno.
NLR týchto liekov zahŕňa plynatosť a hnačku (aktivácia črevnej mikroflóry na pozadí vysokého obsahu uhľohydrátov v stolici).
Samotná acarbóza nespôsobuje hypoglykémiu, ale môže potenciovať hypoglykemický účinok iných PSSP.
(O použití akarbózy u pacientov s MS - pozri kapitolu 16.)
Prandiálne glykemické regulátory
Na ruskom trhu sú lieky tejto skupiny reprezentované okrúhlou hlinkou (ďalším liekom tejto skupiny je nateglinid). Rovnako ako deriváty sulfonylmočoviny tieto lieky stimulujú sekréciu inzulínu pankreatickými p-bunkami, ale na tento účel používajú iné receptory ako sulfonylmočovina. Ak je to možné táto stimulácia buniek len v prítomnosti glukózy (koncentrácia glukózy v> 5 mg / l) a účinnosť repaglinidu niekoľkonásobne vyššia, než je účinnosť sulfonylmočovín.
Repaglinid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, nástup účinku sa zaznamená do 5-10 minút po požití, čo umožňuje jeho kombináciu s jedlom. Maximálne plazmatické koncentrácie dosiahli po 40-60 minút a doba trvania účinku nie je dlhší ako 3 hodiny. To znamená, že parametre kinetika repaglinid účinne kontrolovať postprandiálnej hyperglykémie, s minimálnym rizikom hypoglykemických stavov. Výstupná oprava
glinid 90% žlče, čo umožňuje predpísať liek pacientom s poruchou funkcie obličiek.
Repaglinid je predpísaný v dávke 0,5 až 4 mg pred jedlom (2 až 4 krát denne). Ak pacient nebude jesť, ďalšia dávka sa musí zrušiť.
Účinok tiazolidíndiónov (pioglitazón, rosiglitazón) má zvýšiť citlivosť tkanív na inzulín. Avšak na rozdiel od biguanidov pôsobia lieky s tiazolidíndiónovým typom na transkripciu génov zodpovedných za prenos účinkov inzulínu do buniek a preto trvajú niekoľko mesiacov na to, aby zistili ich účinky. Prípravky tejto skupiny nespôsobujú hypoglykémiu, takže je možné bezpečne kombinovať s inzulínom a PSSP.
Pioglitazón predpísaný 1 krát denne, bez ohľadu na jedlo, počas liečby je potrebný na kontrolu aktivity pečeňových enzýmov.
Vildagliptín - nový dipeptidyl peptidázy-4 inhibítora, ktorý zlepšuje kontrolu glykémie opravuje poškodená funkcia pankreatických p-buniek, čím sa zvyšuje sekréciu inzulínu a znižuje sekréciu glukagónu. Liek nie je biotransformovaný za účasti cytochrómu P-450 a liekové interakcie s najčastejšie predpisovanými liekmi neboli tiež identifikované.
Patofyziológia výmeny karbohydrátu. DIABETY CUKRU
V zažívacom trakte sú konečné produkty trávenia uhľohydrátov glukóza, fruktóza a galaktóza. Hlavným uhľohydrátom cirkulujúcim v krvi je glukóza (normálna hladina glukózy v krvnej plazme je 3,3-5,5 mmol / l).
Preprava glukózy cez bunkovú membránu. Glukóza sa viaže na nosné proteíny, ktoré transportujú glukózu cez bunkovú membránu do bunky prostredníctvom uľahčenej difúzie. Hlavným aktivátorom transmembránového prenosu glukózy je inzulín. Pod vplyvom inzulínu sa rýchlosť a množstvo glukózy transportovanej cez bunkové membrány významne zvyšuje.
Fosforylácia glukózy. Glukóza vstupujúca do buniek sa fosforyluje enzýmom glukokinázy.
Akumulácia glykogénu a glykogenolýza. Po vstupe do buniek sa glukóza okamžite použije na vytvorenie energie alebo sa hromadí vo forme glykogénu (veľký polymér molekúl glukózy). Všetky bunky tela sú schopné ukladať niektoré glykogény, ale iba hepatocyty, kosterné svalové vlákna a kardiomyocyty môžu ukladať veľké množstvá glykogénu. Veľké molekuly glykogénu sa vyzrážajú vo forme hustých granúl. Proces tvorby glykogénu je glykogenéza. Glykogenolýza - proces štiepenia glykogénu s tvorbou glukózy, dochádza pod vplyvom fosforylázy. V pokoji je tento enzým v neaktivovanom stave. Aktivácia fosforylázy nastáva pod vplyvom adrenalínu a glukagónu.
Uvoľňovanie energie z glukózy. Pri úplnej oxidácii jednej molekuly glukózy sa môže tvoriť 38 molekúl ATP, z toho 2 počas glykolýzy, 2 v cykle kyseliny citrónovej a 34 počas oxidačnej fosforylácie.
Uvoľňovanie anaeróbnej energie. Existujú prípady, keď kyslík nie je k dispozícii alebo je príliš nízky na bunkové procesy oxidácie glukózy. Za týchto podmienok sa v bunkách uvoľní malé množstvo energie glykolýzou, pretože chemické reakcie rozdelenia glukózy na kyselinu pyrohroznovú nepotrebujú kyslík. Vytvorili 2 molekuly ATP a kyseliny mliečnej.
Regulácia štiepenia glukózy. Glykolýza a oxidačná fosforylácia sú regulované procesy. Oba procesy sa neustále monitorujú podľa potrieb buniek pre ATP. Táto kontrola sa vzťahuje na mechanizmy spätnej väzby medzi koncentráciami ATP a ADP. Jedným z prvkov kontroly energie je inhibičný účinok ATP na enzymatické procesy vyskytujúce sa počas počiatočných štádií glykolýzy. Nadbytočný ATP zastavuje glykolýzu s následnou inhibíciou metabolizmu uhľohydrátov. ADP naopak zvyšuje aktivitu glykolytických procesov. Akonáhle je ATP používaný tkanivami, inhibičný účinok ATP na glykolýzové enzýmy klesá. Súčasne sa aktivita enzýmov zvyšuje v dôsledku tvorby ADP. Keď bunkové zásoby ATP pretečenia, enzymatické procesy spomaľujú.
Glukoneogenézy. Keď sa uhľohydráty v tele stanú pod normálne hladiny, môže sa vytvoriť mierne množstvo glukózy z aminokyselín a z glycerolovej časti tukov počas glukoneogenézy. Približne 60% aminokyselín v telových proteínoch sa môže ľahko premeniť na sacharidy. Nízke hladiny sacharidov v bunkách a zníženie obsahu glukózy v krvi sú hlavnými stimulmi na zvýšenie intenzity glukoneogenézy (regulované glukokortikoidmi).
Prerušenie metabolizmu uhľohydrátov.
Poruchy metabolizmu uhľohydrátov nastávajú, keď:
· Štiepenie a vstrebávanie sacharidov v zažívacom trakte. Hlavnými príčinami sú vážne poškodenie čriev, nedostatok amylolytických enzýmov, znížená fosforylácia glukózy v bunkách črevnej steny (deficit hexokinázy). Pri znížení absorpcie uhľohydrátov dochádza k hypoglykémii a úbytku hmotnosti, osmotickej hnačke.
· Syntéza, ukladanie a rozklad glykogénu. Pokles syntézy glykogénu sa vyskytuje pri ťažkých poškodeniach pečeňových buniek, keď je narušená ich funkcia tvoriaca glykogén (hepatitída) a počas hypoxie. Rozklad glykogénu je zvýšený stresom (aktivácia sympatického nervového systému), ťažká svalová práca, pôst, zvýšenie hormónov, ktoré stimulujú glykogenolýzu. Keď glykogén klesá v tele, dochádza k rozvoju hypoglykémie, nahromadeniu ketónových telies, intoxikácii, strate plastového materiálu bunkami. Zvýšená syntéza glykogénu vedie k nadmernej akumulácii v pečeni a iných orgánoch a tkanivách a ich poškodeniu. To je typické pre glykogenózu - fermentopatiu (dedičnú deficienciu enzýmov katalyzujúcich rozklad alebo syntézu glykogénu), zdedených autozomálne recesívnym spôsobom.
· Výmena uhľovodíkov v orgánoch a tkanivách. Počas hypoxie (anaeróbna oxidácia uhľohydrátov, akumulácia kyseliny mliečnej a pyrohroznovej, acidóza) s hypovitaminózou B1 (nedostatok kokarboxylázy, čo je protetická skupina enzýmov metabolizmu uhľohydrátov).
Prerušenie neurohumorálnej regulácie.
Porušenie hormonálnej úrovne regulácie vedie k rozvoju hypoglykémie alebo hyperglykémie. Inzulín má hypoglykemický účinok. Kontrainzulárne hormóny (glukagón, adrenalín, glukokortikoidy, somatotropín, hormóny štítnej žľazy) - hyperglykemický účinok.
Vplyv nervového systému na metabolizmus sacharidov sprostredkovaných hormóny: aktivácia sympatického nervového systému vedie k zvýšenej syntéze epinefrínu, parasympatickej - inzulínu a glukagónu, hypotalamus-hypofýza dráhy - glukokortikoidy.
Hypoglykémia je syndróm, ktorý sa vyvíja, keď klesne hladina glukózy pod 3,8 mmol / l. Príčinou tohto syndrómu môže byť zníženie prívodu glukózy do krvi z pečene a / alebo čriev, zvýšenie jej využitia tkanivami a vylučovanie z krvi, ako aj kombinácia týchto mechanizmov.
· Inzulín - v prípade predávkovania inzulínom u pacientov s diabetes mellitus, v prítomnosti inzulínu (benígny nádor produkujúci inzulín).
· Kvôli nedostatku kontrainzulárnych hormónov - hypopituitarizmus, hypokorticizmus, hypotyreóza, akútna nedostatočnosť funkcií nadobličiek.
· Pre zlyhanie rozpadu glykogénu - glykogenózy, s zlyhaním pečene (chronická hepatitída, cirhóza pečene).
· Alimentárne - všeobecné hladovanie a hladovanie sacharidov, intestinálna a enzýmopatická malabsorpcia sacharidov, prechodná hypoglykémia novorodencov.
· Ak je reabsorpcia glukózy znížená v proximálnom tubuláte, glykozúria sa vyskytuje pri otravách monoiodoacetátom a phoridzínom.
· Autoimunitné formy - inzulínomimetický účinok autoprotilátok na inzulínové receptory.
· Dlhotrvajúca fyzická námaha.
Hypoglykemická reakcia - akútne dočasné zníženie hladiny glukózy v krvi na dolnú hranicu normálu. Vyskytuje sa v dôsledku nadmernej sekrécie inzulínu 2-3 dni po začiatku nalačno alebo niekoľko hodín po naplnení glukózy a prejavuje mierny pocit hladu, svalových tras, tachykardie.
· Hypoglykemický syndróm - pretrvávajúce zníženie hladiny glukózy v krvi sprevádzané poruchami tela. Prejavy spojené s nadmernou sekréciu katecholamínov (hladu, triaška, potenie, tachykardia) a s poruchami centrálneho nervového systému (bolesti hlavy, závraty, zmätenosť, letargia, rozmazané videnie).
Hypoglykemická kóma sa rozvíja s prudkým poklesom hladiny glukózy v krvi, stratou vedomia, výrazným znížením telesnej aktivity. Od okamihu vývoja až po smrť (pri absencii primeranej pomoci) minúty prechádzajú.
Príčiny: predávkovanie inzulínom, príjem alkoholu, nadmerný fyzický a duševný stres.
Patogenéza. K porušeniu dodávky energie neurónov a buniek iných orgánov dochádza v dôsledku nedostatku glukózy, poškodenia membrán a enzýmov, dochádza k iónovej nerovnováhe, dochádza k narušeniu tvorby pokoja a akčného potenciálu. Znížením hladiny glukózy v krvi stimuluje uvoľňovanie regulácie spätnej väzby hormónov (adrenalín, glukagónu, kortizol, rastový hormón), ale hyperinzulinémie, glukózy vytvorená rýchlo recyklovaných látok a hladiny glukózy stále klesá. Symptómy hypoglykémie sa objavujú v dôsledku reakcie na zníženie glukózy a kompenzačných reakcií na hypoglykémiu.
Liečba je zameraná na elimináciu hypoglykémie (podávanie glukózy), na liečbu základného ochorenia, blokovanie patogenetických väzieb hypoglykemickej kómy a na odstránenie symptómov (bolesť hlavy, tachykardia).
hyperglykémia - Syndróm charakterizovaný zvýšenou hladinou glukózy v krvi nad normálnou hodnotou.
Príčiny: endokrinopatia, prejedanie, neurologické a psychogénne poruchy, patológia pečene.
Endokrinopatia vedie k hyperglykémii v dôsledku nedostatku inzulínu (jej účinkov) alebo nadbytku hormónov proti inzulínu (ich účinkov).
Prebytok glukagónu môže vyplynúť z hyperplázie a-buniek pankreatických ostrovčekov, čo vedie k stimulácii glukoneogenézy a glykogenolýzy.
Nadbytok glukokortikoidy nastáva, keď nádorov alebo hypertrofiu kôry nadobličiek, hypersekréciu kortikotropín, čo vedie k aktivácii glukoneogenézy a inhibícia hexokinázové aktivity.
Prebytok katecholamínov (feochromocytóm) aktivuje glykoneogenézu.
Nadbytok hormónu štítnej žľazy sa vyskytuje v difúzny alebo nodulárna struma hormonálne aktívne a vedie k zvýšeniu glykogenolýzy a glukoneogenézy inhibícia glykogenézou, aktiváciu absorpcie glukózy v čreve.
Nadbytočný somatotropín (adenohypofýzový adenóm) aktivuje glykogenolýzu a inhibuje využitie glukózy.
Pre nedostatok inzulínu pozri diabetes.
Neurologické a psychogénne poruchy zahŕňajú duševnú vzrušenie, stres, kauzalgiu, v ktorej sú aktivované sympatické a hypotalamo-hypofyzárne systémy - hormóny týchto systémov vedú k hyperglykémii.
Prejedanie sa (dlhodobá nadmerná spotreba uhľohydrátov z potravy) vedie k zvýšenému vstrebávaniu glukózy, prebytok sacharidov v čreve stimuluje glykogenolýzu v hepatocytoch.
Hepatálna patológia - v dôsledku hepatálnej insuficiencie, hepatocyty nie sú schopné syntetizovať glykogén z glukózy.
· Hyperglykemický syndróm - významné zvýšenie hladiny glukózy (nad 10,5 - 11,5 mmol / l) sprevádzané poruchami vitálnej aktivity. To sa prejavuje glukozúriou, polyúriou, polydipsiou, hypohydráciou a arteriálnou hypotenziou.
ukladaním glykogénu - Typická forma metabolizmu sacharidov dedičného alebo vrodeného pôvodu, charakterizovaná nadmernou akumuláciou glykogénu v bunkách, čo vedie k narušeniu vitálnej aktivity organizmu.
Vyvíjajú sa ako dôsledok mutácií v génoch kódujúcich syntézu štiepenia enzýmov alebo tvorbu glykogénu. To vedie k absencii alebo nízkej aktivite enzýmov glykogenolýzy alebo k syntéze glykogénu. Glykogenézy sa prevažne zdedia autozomálne recesívnym spôsobom.
Patofyziológia diabetes mellitus
Patologická fyziológia diabetu
Nedostatok inzulínu pri diabete mellitus vedie primárne k zníženiu absorpcie glukózy bunkami a hyperglykémii. Obzvlášť vysoký obsah glukózy v krvnej plazme sa pozoruje krátko po jedle (takzvaná postprandiálna hyperglykémia).
Zvyčajne sú glomerulá nepriepustné pre glukózu, ale keď je hladina v plazme nad 9-10 mmol / l, začne sa aktívne vylučovať močom (glukóza). To zase vedie k zvýšeniu osmotického tlaku moču, čo spomaľuje reabsorpciu vody a elektrolytov obličkami. Množstvo denného moču sa zvyšuje na 3-5 litrov (v závažných prípadoch 7-8 litrov), t.j. vzniká polyúria av dôsledku toho dehydratácia (hypohydrácia) organizmu (obrázok 27.1), ktorá
Obr. 27.1. Patofyziológia nedostatku inzulínu.
Obr. 27.1. patofyziológie
sprevádzaný veľkou žízní. Pri neprítomnosti inzulínu dochádza k nadmernému rozpadu bielkovín a tukov, ktoré bunky používajú ako zdroje energie. Na jednej strane telo stráca dusík (vo forme močoviny) a aminokyseliny a na druhej strane nahromadí toxické lipolýzne produkty - ketóny1. Tieto majú veľmi dôležitú úlohu v patofyziológii diabetes mellitus: odstránenie silných kyselín, ktorými sú kyselina aceto-octová a kyselina p-hydroxymaslová, vedie k strate tlmivých katiónov, vyčerpaniu alkalickej rezervy a ketoacidóze. Obzvlášť citlivé na zmeny osmotického tlaku krvi a parametre acidobázickej rovnováhy mozgového tkaniva. Zvýšenie ketoacidózy môže viesť k ketoacidovému kóme a neskôr k nevratnému poškodeniu neurónov a smrti pacienta.
Diabetes mellitus spôsobuje množstvo komplikácií, z ktorých niektoré sú závažnejšie než samotná cukrovka, a môžu viesť k invalidite a smrti. Väčšina komplikácií je založená na krvných cievach spôsobených aterosklerózou a glykozyláciou proteínov (t.j. pripojením glukózy k proteínovým molekulám).
Hlavné komplikácie diabetu:
• ateroskleróza, ktorá zasa vedie k vzniku makrospastických komplikácií: infarktu myokardu a mŕtvice. Ateroskleróza sa stáva okamžitou príčinou smrti pre 65% diabetikov;
• nefropatia (poškodenie obličiek) s progresiou chronického zlyhania obličiek (u 9-18% pacientov);
1 Acetyl-CoA, ktorý sa tvorí v pečeni počas rýchlej oxidácie mastných kyselín, sa ďalej premení na kyselinu acetoctovú, ktorá sa nadmerne napája do kyseliny ß-hydroxymaslovej a potom sa dekarboxyluje na acetón. Lipolýza sa môže zistiť v krvi a moči pacientov (takzvané ketóny alebo ketónové telieska).
Diabetes mellitus - o 485
• neuropatia (postihujú sa hlavne periférne nervy);
• retinopatia (poškodenie sietnice vedúce k slepote) a katarakta (znížená priehľadnosť šošoviek);
• zníženie odolnosti tela voči infekcii;
• trofické poruchy kože (s tvorbou nehojacích vredov). Oddelene sa izoluje syndróm diabetickej nohy (infekcia, vredy a / alebo deštrukcia hlbokých tkanív chodidla), ktorý je spojený s neurologickými poruchami (neuropatia) a znížením hlavného prietoku krvi (angiopatie) v artériách dolných končatín. Syndróm diabetickej nohy je najčastejšou komplikáciou diabetu.
Dátum pridania: 2016-03-15; Zobrazenia: 374;
POZRI VIAC:
Preto opúšťa mitochondriu, rozdeľuje sa v cytoplazme na pôvodné zlúčeniny. Cytoplazmatický acetyl-CoA (Schéma 1) môže slúžiť ako substrát pri syntéze buď IVH alebo cholesterolu.
Patofyziológia diabetes mellitus
Avšak na vyvolanie tvorby vysokých mastných kyselín je potrebné získať malonyl-CoA karboxyláciou acetyl-CoA. Ako je uvedené vyššie, enzým tejto reakcie je inhibovaný protiinanlormálnymi hormónmi a všetok acetyl-CoA uvoľnený z mitochondrií je zameraný na syntézu cholesterolu.
Gipertriatsilglitserolemiya. Zvýšená koncentrácia IVH v krvi pacientov s cukrovkou (pozri vyššie) prispieva k ich penetrácii do cytoplazmy hepatocytov. Ale použitie vysokých mastných kyselín s energetickým účelom nerastú, pretože nemôžu prekonať mitochondriálnu membránu (z dôvodu nedostatku inzulínu, práca nosiča, karnitínový systém je narušená). A akumulujú sa v cytoplazme buniek, mastné kyseliny sa používajú pri lipogenéze (mastná degenerácia pečene), sú zahrnuté vo VLDL a uvoľňujú sa do krvi.
Dyslipidémia. Všetky vyššie uvedené zmeny v metabolizme lipidov (zvýšená syntéza cholesterolu, PL glykozylácia) prispievajú k akumulácii VLDL a LDL so súčasným poklesom hodnôt HDL.
Porušenie peroxidovej homeostázy. Ako je známe, hypoxia, charakteristická pre diabetes, je jedným z induktorov FLOOR. Navyše, potlačenie NADP +, ktoré je tak nevyhnutné ako zložka ochrany proti radikálom, je znížené kvôli potlačeniu PFP.
Hyperasotemia. Tradične sa tento pojem vzťahuje na súčet hodnôt nízkomolekulárnych zlúčenín obsahujúcich dusík (močovina, aminokyseliny, kyselina močová, kreatín, kreatinín atď.). Hyperminokyselina pri cukrovke je spôsobená: 1) narušením membránovej priepustnosti aminokyselín; 2) spomaľovanie používania aminokyselín v biosyntéze bielkovín, pretože Rýchlosť PPP, zdroj ribózy-5-fosfátu, ktorá je povinnou zložkou mononukleotidov, ktoré sú účastníkmi syntézy RNA templátu pri syntéze proteínov, je znížená (Schéma 1). Obidva (1,2) poškodenia sú spôsobené nedostatkom inzulínu. A mnoho kontrainzulárnych hormónov má nadmerný katabolický účinok (tabuľka 2), t.j. aktivuje proteolýzu, ktorá tiež poskytuje hyperaminoacidémiu.
Navyše narušenie používania glukózy energiou na diabetes vďaka pôsobeniu rovnakých hormónov proti inzulínu spôsobuje zvýšenie glukoneogenézy (schéma 2), predovšetkým z aminokyselín a urýchlenie rozpadu ketogénnych aminokyselín s tvorbou ketónových telies - nie zlé zdroje energie. Jedným z koncových produktov oboch transformácií bude amoniak neutralizovaný syntézou močoviny. V dôsledku toho sa pri diabete zaznamenáva zvýšená hladina tejto látky (hyperkarbamidémia).
Zníženie ochranných síl. Vzhľadom na nedostatok inzulínu sa rýchlosť syntézy proteínov spomaľuje (pozri vyššie), vrátane imunoglobulínov. Navyše niektoré z nich po glykozylácii (pozri vyššie) strácajú svoje vlastnosti, preto vývoj u pacientov s pustulóznymi ochoreniami, furunkulózou atď.
Zvýšený osmotický krvný tlak spôsobený nahromadením rôznych nízkomolekulárnych zlúčenín (glukóza, aminokyseliny, keto kyseliny, laktát, PVC atď.).
Dehydratácia (dehydratácia) tkanív v dôsledku zvýšeného osmotického tlaku krvi.
Acidóza spôsobená akumuláciou kyslých produktov (acetoacetát, β-hydroxybutyrát, laktát, pyruvát atď.).
Rôzne - urias. Glykozúria, ketonúria, aminokyselina, laktátová acidúria atď. - kvôli prekročeniu prahových hodnôt obličiek.
Zvýšená špecifická hmotnosť moču v dôsledku vývoja iného - moču.
Polyúria. a) na odstraňovanie rôznych látok je potrebné dodatočné množstvo vody;
b) kvôli polydipsii.
Polydipsia. Zvýšená smäd v dôsledku zvýšeného osmotického tlaku v krvnej plazme a zvýšenej straty vody v moči.
Polyfágia. Jedným z prvých a hlavných príznakov cukrovky. V dôsledku nedostatku inzulínu je membránová permeabilita na glukózu, aminokyseliny a IVH poškodená. krv je "plná" a bunky sú "hladné".
Podobné zmeny v metabolizme ohrozujú vývoj rôznych komplikácií (akútnych a chronických).
Najzávažnejšie akútne komplikácie sú:
Hyperosmolar Bezketonnaya Coma
Hlavné väzby diabetickej ketoacidózy sú hyperglykémia (viac ako 10 mmol / l), teda glukozúria, hyperosmolarita plazmy, hyperketonémia, druhý príznak spôsobuje metabolickú acidózu (pokles plazmatického hydrogénuhličitanu). Preto v obličkách - oneskorenie H +, ktoré zhoršuje acidózu, stimuluje dýchacie centrum, dýchanie prehlbuje a znižuje - Kussmaul dýcha, CO2 sa odstráni, čo znižuje závažnosť acidózy, ale deficit kyslých uhličitanov sa zvyšuje. Klasickým znakom toho je vôňa acetónu z úst. Ketoacidóza je vyvolaná jedlom bohatým na tuky a inhibovaná v prítomnosti sacharidov.
Základom diabetickej laktátovej acidózy je vývoj vysokej hyperlaktakidémie (pozri vyššie), čo je uľahčené tkanivovou hypoxiou a zhoršeným stavom kyseliny-bázy.
Hyperosmolárna bezketonnaya kóma je bežnejšia u pacientov so stredným a vysokým vekom. Je charakterizovaná vysokou hyperglykémiou (viac ako 55 mmol / l), prirodzene dochádza k prudkému nárastu osmolarity krvnej plazmy, výskytu glukózy v moči, čo spôsobuje osmotickú diurézu (strata vody a elektrolytov). Na rozdiel od prvej komplikácie takíto pacienti nezaznamenávajú hyperketonémiu a ketonúriu.
Hypoglykemická kóma sa vyvíja počas chronického predávkovania
Patologická fyziológia diabetu. ketoacidosis
Diabetes mellitus sa vyznačuje hlbokou metabolickou poruchou sacharidov, ktorá sa prejavuje hyperglykémiou a glukozúriou, ako aj zvýšeným rozpadom tukových a bielkovinových zásob organizmu. Ako už bolo uvedené vyššie, výsledky štúdie respiračného koeficientu a pomeru glukózy k obsahu dusíka v moči boli dlho považované za dôkaz, že vývoj cukrovky je spôsobený neschopnosťou tela využívať sacharidy bez prítomnosti inzulínu.
Táto jednoduchá hypotéza však nemôže vysvetliť pôvod pozorovaných porúch, pretože sa ukázalo, že aj keď je schopnosť používať glukózu pri cukrovke, je skutočne narušená, oxidácia glukózy a jej premena na glykogén sa môže uskutočniť bez účasti inzulínu. Takže je známe, že oxidácia glukózy v mozgu, obličkách, pečeni, myokarde a zjavne v niektorých iných tkanivách sa môže vyskytnúť s veľmi malým alebo žiadnym inzulínom, aj keď tieto tkanivá používajú sacharidy. Navyše, depancreatizované zvieratá, ktoré vykonávajú fyzickú prácu, sa zvyšuje spotreba uhľohydrátov.
Keďže intenzita užívania glukózy v tkanivách je úmerná jej obsahu v tekutinách telesného tkaniva, hyperglykémia pozorovaná u diabetikov by mala stimulovať využitie glukózy, ktorá v miernejších formách ochorenia môže dosiahnuť normálne hladiny. Mierny stupeň hyperglykémie, ktorý je najcharakterickejším prejavom cukrovky u ľudí, sa teda môže považovať za kompenzačný mechanizmus, aspoň čiastočne neutralizujúci poruchy spôsobené nedostatkom inzulínu.
Avšak ak hyperglykémia prevyšuje schopnosť obličiek absorbovať glukózu a jej rýchlejšiu stratu v moči, potom je potrebná vyššia hladina glukózy v krvi na udržanie kompenzácie. Táto vyššia koncentrácia glukózy v krvi môže byť dosiahnutá len v dôsledku intenzívnejšej tvorby glukózy v pečeni. Posledne uvedené, spolu so zníženým využitím glukózy v tkanivách, charakterizuje závažnejší stav nedostatku inzulínu.
Hoci sa zvyčajne zameriavajú na metabolické poruchy spôsobené nedostatkom inzulínu, nie je pochýb o tom, že u diabetických pacientov v niektorých tkanivách môžu byť morfologické lézie zistené ešte pred začiatkom charakteristických prejavov hyperglykémie. Okrem toho, ako bolo uvedené vyššie, biochemické poruchy pozorované u detí a mäsožravých zvierat sa nenašli u zvierat iných druhov.
Preto je pravdepodobné, že niektorý dôležitý faktor je zapojený do mechanizmu účinku inzulínu, ktorý sa prejavuje ťažkou hyperglykémiou iba v pokročilom diabetu.
ketoacidosis
Pri benígnom súčasnom diabete s malou glukozúriou chýba ketoacidóza. Množstvo kyseliny acetoctovej, ktoré sa vytvorilo počas nadmerného rozkladu mastných kyselín, ktoré je potrebné na kompenzáciu straty glukózy, nepresahuje množstvo, ktoré môže telo použiť pri výmennom procese. Ak sú straty glukózy veľmi významné (100 až 200 g denne), množstvo použitých mastných kyselín sa tak stane tak veľké, že tvorba ketónových telies začína prevyšovať schopnosť tela využívať ich.
Ketóny sa hromadia v krvi a vylučujú sa do moču. Vylučovanie kyselín acetoctovej a ß-hydroxymaslovej sa uskutočňuje vo forme ich zlúčenín s katiónmi; dochádza k strate sodíka a draslíka, čo zhoršuje nedostatok osmoticky účinných látok spojených so stratou glukózy, ako aj už existujúcou tendenciou na výmenu acidózy. U zvierat, ako sú ošípané a vtáky, ktorých telo je schopné účinne používať aj veľké množstvo kyseliny acetoctovej, pankreatektómia nespôsobuje ketoacidózu. V tomto prípade rozpad mastných kyselín nedosahuje nadmerný stupeň a diabetes nepredstavuje takú ťažkú chorobu ako u ľudí a psov.
Teda ketoacidóza, ktorá je charakteristickým príznakom závažného cukrovky, je dôsledkom nadmernej tvorby glukózy a straty jej tela. Glykozúria v dôsledku zavedenia floridzínu, hoci spôsobuje hypoglykémiu, vedie k ketoacidóze, ako aj počas pôstu, pri ktorej je uspokojenie potrieb organizmu zabezpečené rozpadom tukových a bielkovinových rezerv, ktoré sú zdrojom glukózy.
Za všetkých týchto podmienok je zlepšenie spôsobené podávaním glukózy spôsobené tým, že zabraňuje prebytku novotvaru glukózy v pečeni.
Obsah témy "Choroby týmusu a pankreasu":
- Anatómia týmusovej žľazy.
Diabetes mellitus typu 1 a 2: patofyziológia a prístupy liečby
Podobné kapitoly z iných diel:
Zapuzdrený absces (absces) v pupočnej oblasti
5. Patogenéza
Vývoj abscesu v mieste mikrobiálnej implantácie začína impregnáciou tkanív seróznym alebo serofibrinovým exsudátom, akumuláciou veľkého počtu bunkových prvkov, hlavne segmentálnych leukocytov. Týmto spôsobom...
Štúdium efektívnosti odbornej činnosti zdravotníka v prevencii a liečbe hematologických problémov v pediatrii
1.1.2 Patogenéza
Hlavným spojením vo vývoji choroby je, že nepriaznivé faktory vedú k zmenám (mutáciám) v hematopoetických bunkách.
Patologická fyziológia diabetu
V tomto prípade bunky reagujú s nezastaviteľným rastom...
Viacnásobné zlyhanie a zlyhanie
3. Patogenéza
Najdôležitejšou súvislosťou v patogenéze PON je porucha mikrocirkulácie a stav endotelu mikrovesselov. Nie sú nevyhnutne spôsobené, niekedy nie tak znížením srdcového výkonu...
Príčiny a dôsledky pracovného stresu
patogenézy
Z údajov o etiológii pracovného stresu vyplýva, že je "spustený" komplexom neurohumorálnych reakcií...
2. Patogenéza
Hlavnou patogenetickou úlohou vo vývoji bežnej obezity hrajú dysfunkcie mozgovej kôry a hypotalamu a v prvom rade nervové formácie v zadnom hypotalamu...
Pacientove problémy s akútnou pyelonefritídou
1.3 Patogenéza
1) porušenie urodynamiky - prítomnosť anomálií močového traktu vedúceho k zadržovaniu moču; 2) bakteriúria, vyvíjajúca sa ako pri akútnych chorobách...
Progresívne svalové dystrofie
3. Patogenéza
Existuje niekoľko hypotéz o patogenéze progresívnej svalovej dystrofie. K dnešnému dňu je dobre známe, že dôležitým patogenetickým spojením je zvýšená priepustnosť membrán svalových buniek [SK Yevtushenko, IA Sadekov. 1994]...
Prozápalové infekcie dýchacieho systému (zápal pľúc)
Patogenéza
Patogenéza pneumocystózy je určená biologickými vlastnosťami patogénu a stavom imunitného systému hostiteľa. Propagačné formy pneumocystí, ktoré ešte neboli opísané, obchádza hornú časť dýchacích ciest...
Vývoj liečebných a profylaktických opatrení pre toxokaridázu u psov
5. Patogenéza
Prechádzajúc z čreva do obehového systému, v čase perforácie pľúcnych kapilár a prechádzajúceho lúmenom dýchacieho traktu larvy toxocar narúšajú integritu tkaniva dvakrát...
Rakovina spodnej čeľuste
patogenézy
Obvykle sa vyvíja v dôsledku šírenia nádoru zo sliznice dutiny ústnej do kosti. Najčastejšie nádor rastie kosťou s ďalším vzdelávaním na povrchu vredov, v oblasti, kde sú zuby uvoľnené...
patogenézy
Zhoršená regenerácia mukózneho epitelu vedie k jeho metaplázii, leukoplakii a následne k ťažkej dysplázii a rakovine. Rastúci nádor zužuje lumen pažeráka. S rozpadom a ulceráciou sa obnoví priechodnosť pažeráka...
3. Patogenéza
Základom reumatoidnej artritídy je chronický zápalový proces v synoviálnej membráne kĺbov v dôsledku vývoja lokálnej imunitnej odpovede s tvorbou agregovaných imunoglobulínov (hlavne triedy IgG)...
Syndróm respiračnej tiesne u novorodencov
3.4 Patogenéza
Povrchovo aktívne činidlo sa syntetizuje alveolocytmi a skladá sa z lipidov, najmä fosfolipidov, ktoré normálne línia alveol.
Úlohou povrchovo aktívnej látky je zabrániť kolapsu pľúc počas výdychu, baktericídny účinok na mikroorganizmy...
Úloha histologických štúdií v cirhóze pečene
1.2.3 Patogenéza
Kľúčovým bodom pri vzniku cirhózy je dystrofia (hydropická, balónová, mastná) a nekróza hepatocytov, vyplývajúca z vplyvu rôznych faktorov. Smrť hepatocytov vedie k ich zvýšenej regenerácii (mitóza...
Úloha nefarmakologickej liečby bronchiálnej astmy
1.1.3 Patogenéza
Patogenéza akejkoľvek formy bronchiálnej astmy spočíva v tvorbe bronchiálnej hyperaktivity, ktorá sa prejavuje spazmom prieduškových svalov...