Kmeňové bunky nachádzajúce sa v pankrease

• Hypoglykémie

Až doteraz sa predpokladalo, že pankreatické progenitorové bunky neexistujú a väčšina vedcov ich opustila. Avšak v januári 2008 boli výsledky publikácie publikované v časopise Cell, v ktorom sa jasne ukázalo, že pankreatické tkanivo obsahuje kmeňové bunky schopné diferenciácie na beta bunky produkujúce inzulín. Štúdia sa uskutočnila na myšiach a ak sa výsledky potvrdili pre ľudí, opísaný typ buniek sa môže stať nevyhnutným nástrojom na liečbu cukrovky.

"Jednou z najzaujímavejších charakteristík týchto dospelých kmeňových buniek je, že sú takmer nerozlíšiteľné od embryonálnych prekurzorových buniek pankreasu," hovorí Harry Heimberg z Vrije Universiteit (Belgicko, Brusel). "Z embryonálnych buniek sme nezistili žiadne významné rozdiely pri skúmaní ich morfológie a modelu génovej expresie. V kultúre sa správajú presne rovnako ako bunky, ktoré v embryogenéze vyvolávajú inzulín produkujúce prvky. "

Inzulín je potrebný, aby bunky mohli absorbovať cukor rozpustený v krvi - primárny zdroj energie tela. U pacientov s určitými formami cukrovky vzrastá hladina krvného cukru v dôsledku neschopnosti beta buniek produkovať dostatok inzulínu.

Predchádzajúce štúdie neprejavili tkanivové prekurzory v pankrease po narodení. Predpokladá sa, že samotné beta bunky sú trochu schopné rozdelenia, čím sa doplní populácia. "Väčšina ich prestala hľadať, pretože ich má len málo a sú veľmi slabo aktivovaní."

Vo svojej práci Heimberg a jeho kolegovia vykonali nasledujúcu operáciu na pankrease myši: vybrali časť potrubia, ktoré odstraňuje enzýmy z orgánu, čo viedlo k zvýšeniu počtu beta buniek približne dvakrát za týždeň. Produkcia inzulínu sa tiež zvýšila, čo naznačuje funkčnú aktivitu nových beta buniek. Heimberg verí, že regeneračný proces je stimulovaný zápalovou odpoveďou, ku ktorej dochádza po poranení.

Následne sa ukázalo, že diferenciácia nových beta-buniek závisí od génu neurogenínu-3 (Neurogenin 3 (Ngn3)), ktorý zohráva kľúčovú úlohu vo vývoji pankreasu v embryogenéze.

Zostáva sa zistiť, do akej miery je možné extrapolovať nové údaje pacientom trpiacim na diabetes. Hoci je možné liečiť diabetes pomocou kmeňových buniek až vo veľmi ďalekej budúcnosti, je možné na základe výsledkov tejto práce formulovať ďalší výskum: je potrebné zistiť, či je možné izolovať prekurzory beta buniek z ľudskej pankreasu a udržať ich v kultúrach in vitro, potom pacientom s transplantáciou; a určte, s akými rastovými faktormi môžete aktivovať svoje vlastné pankreatické kmeňové bunky.

Kmenová slinivka - prvé úspechy

Výskumníci, ktorí pracujú pod vedením Dr. Hansa Kleversa (Hansa Cleversa) z Nabrechtského inštitútu v Holandsku, prvýkrát izolovali a zdvihli kmeňové bunky v trojrozmernej kultúre, ktorá sa môže rozlíšiť na dva typy buniek, ktoré tvoria pankreasu.

Podľa Dr. Kleversa sa tento úspech stal možným spôsobom aktivácie signalizačných mechanizmov sprostredkovaných signálnymi molekulami triedy Wnt a proteínom Lgr5, ktoré vyvinula jeho skupina. Tieto mechanizmy, zvyčajne neaktívne v pankrease dospelých, sú nevyhnutné pre tvorbu dospelých kmeňových buniek schopných rýchleho rastu a rozdelenia.

Navrhovaný prístup umožňuje zmenou podmienok kultivácie riadiť diferenciáciu kmeňových buniek v dvoch smeroch a získať veľké množstvá beta-buniek produkujúcich inzulín a buniek pankreatického kanála. Autori dokonca dokázali vyrastať malé fragmenty tkaniva, nazývané pankreatické organely.

Klevers poznamenáva, že práca je ešte v počiatočnom štádiu a sú potrebné ďalšie experimenty na uplatnenie prístupu k kultúre ľudských buniek. Zároveň sú výsledky veľmi sľubné.

Doteraz sú možnosti liečby ochorení pankreasu veľmi obmedzené, vrátane nedostatku darcovského materiálu a vysokej pravdepodobnosti odmietnutia transplantovaného orgánu. Preto ak je to úspešné, práca autorov môže otvoriť nové horizonty pre liečbu chorôb tohto životne dôležitého orgánu.

Evgenia Ryabtseva
Portál "Večné mládež" http://vechnayamolodost.ru o materiáloch Európskej organizácie pre molekulárnu biológiu (EMBO):
Pankreatické kmeňové bunky izolované z myší.

Prečítajte si články o témach:

Prečítajte si tiež:

Embryonálne kmeňové bunky - liek na starnutie (3)

Najsľubnejšou vlastnosťou embryonálnych kmeňových buniek je ich schopnosť vytvárať progenitorové bunky schopné diferenciácie na špecializované bunky vhodné na použitie v bunkovej terapii.

Narodený v košeli? Dajte jej náplasť pre srdce!

Amniotická membrána - embryonálna membrána, ktorá niekedy priľne k telu detí "narodených v košeli", sa ukázala byť ďalším zdrojom etických, univerzálnych a spravodlivo dostupných kmeňových buniek.

Teraz bude možné vyrábať certifikované bunkové výrobky v Rusku

Korespondent Gazeta.Ru navštívil otvorenie nového laboratórneho komplexu na výrobu bunkových výrobkov a poskytovanie služieb v oblasti regeneratívnej medicíny a lekárskej genetiky.

Kmeňové bunky tubulárnych kostí pomáhajú s infarktom myokardu

Pokusy na myšiach ukázali, že zavedenie tubulárnych kmeňových kmeňových buniek do zóny infarktu myokardu je účinnejšie ako zavedenie srdcových kmeňových buniek.

Nové perspektívy indukovaných pluripotentných kmeňových buniek

Vaskulárne endotelové bunky získané z iPSC otvárajú nové možnosti v liečbe aterosklerózy, renálnej a pľúcnej insuficiencie a iných ochorení.

Poškodené, choré a staré svaly obnovia Pax7

Pochopenie, ako funguje proteín Pax7, pomôže vytvoriť čo najviac aktívnych satelitných buniek. To môže viesť k revolúcii v liečbe svalovej dystrofie a pravdepodobne umožní zachovanie sily svalov v starobe.

Elektronické médiá zaregistrované 12.03.2009

Osvedčenie o registrácii El číslo FS 77-35618

Schopnosť obnoviť pankreasu s kmeňovými bunkami kostnej drene bola dokázaná

Výskumníci z Neurochirurgického ústavu Maxine Dunitz v meste Sidars-Sinai zistili, že gén pre rast krvných ciev zvyšuje schopnosť obnoviť pankreasu s kmeňovými bunkami kostnej drene u laboratórnych myší s diabetom závislým od inzulínu.

Zistenia, publikované v časopise PLoS ONE, predstavujú nový pohľad na mechanizmy spojené s regeneráciou buniek produkujúcich inzulín a poskytujú dôkaz, že vlastná kostná dreň diabetika sa neskôr môže stať liečbou cukrovky.

Vedci začali skúmať používanie kmeňových buniek kostnej drene na regeneráciu pankreasu pred približne 10 rokmi. Nedávne štúdie, ktoré skúmajú množstvo génov súvisiacich so slinivkou brušnej a ako ich dodávať, pomocou transplantácie orgánov alebo injekcie do krvi ukázali, že liečba kmeňovými bunkami kostnej drene môže vyliečiť alebo zlepšiť stav diabetických pacientov, čo bolo potvrdené počas experimentov. na experimentálnych myšiach. Ale bolo málo známe, ako môžu kmeňové bunky ovplyvňovať beta bunky, t.j. bunky pankreasu, ktoré produkujú inzulín, a nebolo úplne pochopené, ako prispieť k neustálej aktualizácii beta buniek a k obnoveniu produkcie inzulínu.

Keď výskumníci z Cedars-Sinai modifikovali kmeňové bunky kostnej drene, čím zabezpečili expresiu špecifického génu (vaskulárny endotelový rastový faktor alebo VEGF), obnovila sa opätovná tvorba pankreasu a pankreas u myší dokázal produkovať nové beta bunky. VEGF-modifikované kmeňové bunky podporili rast potrebných krvných ciev a podporili aktiváciu génov spojených s produkciou inzulínu. Kmeňové bunky kostnej drene modifikované iným génom, PDX1, zohrali dôležitú úlohu vo vývoji a udržiavaní beta buniek, čo zabezpečilo dočasné, ale nestabilné obnovenie beta buniek.

"Naša štúdia je prvou, ktorá dokazuje, že VEGF podporuje revaskularizáciu a obnovu pankreasu po poškodení. To dokazuje potenciálne klinické prínosy používania kmeňových buniek kostnej drene modifikovaných na expresiu tohto génu na liečbu diabetu závislého od inzulínu, "povedal profesor a podpredseda neurochirurgického oddelenia Cedars-Sinai, Sr. Dr. John S. Yiwu. autor článku publikovaného v časopise.

Cukrovka bola obrátená na 5 z 9 myší, ktoré dostali injekcie buniek modifikovaných VEGF, takmer normálne hladiny krvného cukru sa udržovali počas zvyšku 6-týždňového štúdie. Zvyšné 4 myši prežili a získali hmotnosť, čo naznačuje, že liečba priniesla pozitívne výsledky, aj keď nezabezpečila úplné zvrátenie choroby. Laboratórne štúdie neskôr potvrdili, že geneticky modifikované bunky prežili a rástli v pankrease, podporujúc vývoj systému krvných ciev a beta buniek.

Upozornenie: Redaktori MedNovelty.ru nemajú v úmysle poskytnúť čitateľom rady alebo odporúčania lekárskeho charakteru. Pamätajte, že len lekár môže vytvoriť profesionálny názor a poskytnúť odborné rady týkajúce sa liečby vašej choroby. Obsah redakčných materiálov sa najčastejšie zakladá na výskume, ktorého výsledky alebo konečné produkty nemôžu byť schválené regulačnými orgánmi kvôli neúplnosti. Stránka môže obsahovať materiály 12+, 16+, 18+

Oznámenie nadpis

Ukazuje sa, že riziko rozvoja srdcových ochorení a cukrovky typu 2 v sovych je vyššie ako u larkov.

Výsledky novej štúdie sú publikované v časopise Journal of Clinical Endocrinology. Metabolizmus.

Potraviny bohaté na tuky a sacharidy majú obzvlášť silný vplyv na odmeňovací systém v mozgu.

Vypuknutia obezity, sprevádzané obezitou a prejedaním, sú zaznamenané na celom svete.

V roku 1999 vedci najprv opísali tri prípady detí trpiacich nedostatkom rastového hormónu. Štúdie preukázali prekvapenie, že ich hladiny rastového hormónu boli vyššie ako hladiny bežnej populácie.

Domáci pacienti budú mať jedinečnú bunkovú technológiu na liečbu cukrovky, čo im umožní prestať používať bežné inzulínové zásahy.

Vedci z King's College v Londýne a Lundskej univerzite vo Švédsku dokázali vysvetliť, prečo diabetické lieky, ktoré fungujú na zvieracích modeloch, nie sú v ľudských skúškach tak úspešné.

Instagram fotografie sú publikované denne používateľmi instagram. Obaja demonštrujú svoju vynikajúcu chuť, nútia priateľov, aby prehĺtali sliny z pohľadu lahodných vaflí alebo kuracie nôžky a súťažia v šikovnom štýle pestrých farebných makarónov.

Vedci z Clevelandskej klinickej a lekárskej školy v New Yorskej univerzite zistili, že obezita skracuje život o 47% viac ako fajčenie.

Väčšina ľudí ráno spěch len zabudnúť otvoriť záclony.

Nová štúdia ukázala, že potkany s metabolickým syndrómom s vysokým obsahom cukru a cholesterolu a dodatočným výťažkom z modrého kukurice vykazovali významné zlepšenie systolického tlaku, zvýšené hladiny dobrého cholesterolu (lipoproteín s vysokou hustotou) a triglyceridov.

Termín "zdravá obezita" sa objavil za posledných 15 rokov a len nedávno sa vedci zaujímajú o existenciu.

Nezmeniteľná pravda je mnohým známa: sme to, čo jeme. Samozrejme, že sa nezmeníme na oranžovú koreňovú zeleninu, keď jeme mrkvu. Rozumie sa, že spotreba mrkvy ovplyvní náš vývoj inak než spotreba cukrovej vaty.

Nepríjemnosť vedie k zdravotným problémom a tieto problémy môžu dokonca skracovať očakávanú dĺžku života. Ide o obezitu, cukrovku a srdcové choroby.

Výhody obilnín sú už dávno známe. Predchádzajúce štúdie ukázali svoj pozitívny účinok na hladiny cholesterolu a cukru v krvi, čím sa znižuje riziko srdcových ochorení. Tiež celé zrná zvýšili pocit nasýtenia a pomáhali bojovať s extra kilo.

Jedlo definuje všetko. Je tu príslovie: sme to, čo jeme. Vedci tvrdia, že náš spánok závisí aj od toho, čo jeme.

Zamestnanci Nórska inštitúcie preukázali spojitosť s navigáciou v priestore s testosterónom. Ukázalo sa, že muži robia oveľa lepšie ako ženy. Dôvodom je hormonálne pozadie pohlaví.

Odborníci z University of Colorado sú presvedčení, že populárne postavy karikatúr s ich vzhľadom prispievajú k rozvoju obezity.

Za posledných 40 rokov sa jednoduchá uhľohydrátová fruktóza, odvodená od ovocia a zeleniny, pridáva len do americkej stravy. Vzhľadom na pridanie vysoko fruktózového kukuričného sirupu do mnohých nealkoholických nápojov a pečiva, fruktóza predstavuje približne 10% amerického príjmu kalórií.

Výskumníci v Nadácii pre výskum medicíny v Oklahome presne identifikovali bunku, ktorá spúšťa zjazvený proces v tukovom tkanive. Výsledky prinášajú lepšie pochopenie biologického procesu, ktorý sprevádza obezitu a môže viesť k cukrovke.

Pankreatické kmeňové bunky

šarlatáni a podvodníci ako Zakharov, ponúkajú diabetickú liečbu kmeňovými bunkami. dlho sa ukázalo, že zavedenie kmeňových buniek veľmi často vyvoláva rakovinu!

v médiách diskutovať o príčinách smrti známych umelcov.
nedávno médiá informovali, že z rovnakého dôvodu môžu Michail Zadornov a Dmitrij Hvorostovský dostať smrteľnú chorobu. údajne sa umelci mohli uchýliť k nejakej "injekcii mládeže" pozostávajúcej z kmeňových buniek. K tomuto záveru dospeli experti, ktorí si všimli, že hneď pred smrťou hore uvedené hviezdy začali vyzerajú oveľa mladšie ako ich roky. V roku 2011 poskytla súkromná klinická sestra rozhovor, v ktorom uviedla, že spoľahlivo vie, že Alexander Abdulov sa uchýlil k tomuto druhu liečby. Okrem toho, keď videl pozitívnu dynamiku, priviedol svojich priateľov do inštitúcie, najmä Olega Yankovského. tak sa môžu zadornov a Khvorostovsky tiež uchýliť k "injekciám mládeže"?

Podľa publikácie "argumenty a fakty" možno stopu tohto zázračného prostriedku omladenia vysledovať aj v úmrtiach iných kinematografických a popových hviezd: Polishchuk, Oleg Yankovsky, Anna Samokhina a Friske. Náhlá zánik umelcov je vysvetlený takto: všetci sa môžu zapojiť do liečby embryonálnych kmeňových buniek, čo podľa výskumu v niektorých prípadoch vedie k opačnému účinku. Podľa článku vo vedeckom časopise "kmeňové bunky a translačný liek" tento omladenie niekedy spôsobuje nenapraviteľné poškodenie ľudského tela.

je však nemožné tvrdiť, že liečba kmeňovými bunkami spôsobila smrť ľudových favoritov, pretože neexistuje žiadny nesporný dôkaz o tejto skutočnosti. ale existujú nepriame náznaky, že to bol presne ten prípad, hovorí autor populárnej publikácie. "V niektorých prípadoch tieto bunky bránia rozvoju rakoviny, v iných - prispievajú k: mezenchymálnej kmeňové bunky môžu degenerovať do takzvaných rakovinových kmeňových buniek, čo spôsobuje nádor. navyše je zvyčajne najzávažnejšia a najtiažlivejšia.

Posledná vlastnosť je jednou z hlavných vlastností pre kmeňové bunky. a v tomto sa veľmi podobajú rakovinovým bunkám, "hovorí článok s názvom" Rakovinové bunky, rakovinové kmeňové bunky a mezenchymálne kmeňové bunky: ich účinok na vývoj rakoviny ". Argumentuje sa, že množstvo hviezd, ktoré využili "injekcie mládeže", sa vyhýbali smrti. Sophia Rotaru a Lion Leschenko sú uvedené ako príklad. to ukazuje: je takmer nemožné odhadnúť, či terapia kmeňovými bunkami je vhodná pre konkrétnu osobu. toto, ako uvádza tlač, je podobné ako "hra náprstkov".

NÁHLIADENIE B-CELLS PANCRUSOVÉHO GANDU V MALITÁCH DIABETOV Text vedeckého článku o špecializácii "Medicína a zdravotná starostlivosť"

Abstrakt vedeckého článku o medicíne a verejnom zdraví, autor vedeckej práce je S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piemonti.

Pacienti s diabetes mellitus (DM) trpia deštrukciou alebo nedostatkom pankreatických B lymfocytov a ich nahradením funkčne kompletnými bunkami produkujúcimi inzulín je jediný možný spôsob, ako liečiť túto chorobu. Napriek úspešnej antiglykemickej účinnosti a zníženému riziku sekundárnych komplikácií je transplantácia buniek ostrovčekov pankreasu alebo samotnej pankreasu u ľudí komplikovaná potrebou udržať celoživotnú imunosupresiu a tiež zníženie počtu darcov orgánov. V tomto článku sme predstavili prehľad súčasných prístupov zameraných na nájdenie neobmedzených zdrojov vhodných na transplantáciu buniek produkujúcich inzulín citlivých na glukózu. Konkrétne sa venujeme komplexným aspektom in vivo mechanizmov proliferácie buniek a / alebo neogenézy in vivo, ťažkostiam pri použití xenogénnych pankreatických ostrovčekov, ako aj súčasnému pokroku v diferenciácii embryonálnych a indukovaných polypotentných kmeňových buniek (najsľubnejší a významný zdroj -buňky).

Súvisiace témy v lekárskom a zdravotnom výskume, autor vedeckej práce - S. Pellegrini, V. Sordi, L. Piedmonti,

Transplantácia β-buniek pri diabete mellitus

Pacienti s diabetes mellitus trpia buď zničením buniek pankreasu alebo progresívnym zhoršením ich funkcie. Transplantácia intaktnej bunkovej populácie teda nie je možná. Je zrejmé, že existuje možnosť zvýšenej imunosupresie a ďalšie Je to neobmedzený zdroj pre bunky vylučujúce inzulín citlivé na glukózu. In vivo, najmä komplexné aspekty proliferácie a / alebo neogenézy in-buniek in vivo a najsľubnejšie a najdôležitejšie zdroje buniek,

Text vedeckej práce na tému "Nahradenie ß-buniek pankreasu diabetes mellitus"

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

Nahradenie p-buniek pankreasu v diabete mellitus

1.2Pellegrini S., "Sordi V.," Piedmonti L.

Diabetes Research Institute, Nemocnica San Raffaele, Miláno, Taliansko

2 Insubria University, Varese, Taliansko

Pacienti s diabetes mellitus (DM) trpia deštrukciou alebo nedostatkom pankreatických B lymfocytov a ich nahradením funkčne kompletnými bunkami produkujúcimi inzulín je jediný možný spôsob, ako liečiť túto chorobu. Napriek úspešnej antiglykemickej účinnosti a zníženému riziku sekundárnych komplikácií je transplantácia buniek ostrovčekov pankreasu alebo samotnej pankreasu u ľudí komplikovaná potrebou udržať celoživotnú imunosupresiu a tiež zníženie počtu darcov orgánov. V tomto článku sme predstavili prehľad súčasných prístupov zameraných na nájdenie neobmedzených zdrojov vhodných na transplantáciu buniek produkujúcich inzulín citlivých na glukózu. Konkrétne sa venujeme komplexným aspektom in vivo mechanizmov proliferácie buniek a / alebo neogenézy in vivo, ťažkostiam pri použití xenogénnych pankreatických ostrovčekov, ako aj súčasnému pokroku v diferenciácii embryonálnych a indukovaných polypotentných kmeňových buniek (najsľubnejší a významný zdroj -buňky).

Kľúčové slová: diabetes; bunky pankreasu B; proliferácia; kmeňových buniek

transplantácii v bunkách pri diabete mellitus

1,2Pellegrini S., "Sordi V.," Piemonti L.

Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Miláno, Taliansko 2 Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Taliansko

Pacienti s diabetes mellitus trpia buď zničením buniek pankreasu alebo progresívnym zhoršením ich funkcie. Transplantácia intaktnej bunkovej populácie teda nie je možná. Je zrejmé, že existuje možnosť zvýšenej imunosupresie a ďalšie Je to neobmedzený zdroj pre bunky vylučujúce inzulín citlivé na glukózu. In vivo, najmä komplexné aspekty proliferácie a / alebo neogenézy in-buniek in vivo a najsľubnejšie a najdôležitejšie zdroje buniek,

Kľúčové slová: diabetes mellirus, pankreatické bunky, proliferácia; kmeňových buniek

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) v roku 2012 trpelo na celom svete okolo 347 miliónov ľudí diabetes mellitus (DM). Podľa predpovedí sa tento počet zvýši na 552 miliónov do roku 2030 [1]. Toto číslo zahŕňa pacientov s diabetom 1. typu a typom 2 (diabetes typu 1, diabetes typu 2), ktorých podiel je 10% a 90% z celkového počtu pacientov s diabetom [2]. T1DM a T2DM sú charakterizované nedostatkom inzulínu, ktorý spôsobuje hyperglykémiu, čo môže viesť k vážnym zdravotným problémom vrátane ketoacidózy, zlyhania obličiek, kardiovaskulárnych ochorení, neuropatie a slepoty. T1D je chronické ochorenie, pri ktorom sú inzulín produkujúce pankreatické B-bunky zničené v dôsledku autoimunitných procesov. Zvyčajne sa táto choroba vyskytuje u osôb mladších ako 30 rokov. Na druhej strane, T2D je spôsobená

hlavne prítomnosťou inzulínovej rezistencie a vo väčšine prípadov je sprevádzaná obezitou a vyskytuje sa v starobe. Hlavné metódy liečby hyperglykémie u pacientov trpiacich diabetes mellitus 1. typu a u niektorých pacientov trpiacich diabetes mellitus 2. typu sú podávanie exogénneho inzulínu a pravidelné sledovanie hladín glukózy v krvi. Napriek tomu, napriek schopnosti zachrániť život pacienta, inzulínová liečba neumožňuje obnovenie normálnej fyziologickej regulácie hladín glukózy v krvi a eliminuje riziko vzniku nebezpečných hypoglykemických stavov a dlhodobých komplikácií [3]. V posledných rokoch sa vďaka použitiu nových technológií dosiahol pokrok vo vývoji terapií, ako sú inzulín s pomalým uvoľňovaním alebo inzulínové pumpy (pumpy), čo výrazne zlepšilo kontrolu glykémie a kvalitu života pacientov s cukrovkou. Tieto metódy však neumožňujú

Odporúča sa liečiť túto chorobu [4]. Jediný možný spôsob liečby cukrovky je vytvoriť nový zdroj B-buniek, ktorý môže vykonávať dve kľúčové funkcie: posúdenie hladín cukru v krvi a sekréciu inzulínu závislej od glukózy.

Nahradenie niektorých buniek inými bunkami

Všetky bunky dospelého človeka

V súčasnosti je jediným možným spôsobom, ako vyliečiť pacientov s diabetom 1. typu, transplantácia pankreatických alebo pankreatických ostrovčekov. Transplantácia celého pankreatického orgánu je veľmi účinným spôsobom na dosiahnutie a udržanie dlhodobej fyziologickej kontroly hladín glukózy v krvi. Avšak vzhľadom na rôzne riziká spojené s chirurgickým zákrokom sa táto metóda zriedkavo používa na liečbu cukrovky [5]. Naproti tomu transplantácia pankreatických ostrovčekov vyžaduje minimálny invazívny chirurgický zákrok, pretože sa vykonáva ako súčasť perkutánneho zákroku pri rontgenovej kontrole a spočíva v podávaní liečiva obsahujúceho ostrovček do pečene príjemcu cez portálnu žilu [6]. Funkčná transplantácia u pacienta s diabetom 1. typu eliminuje hypoglykemické epizódy, koriguje hladinu glykovaného hemoglobínu (HbA1c), znižuje alebo úplne eliminuje riziko sekundárnych komplikácií spojených s touto chorobou a v najoptimálnejších prípadoch umožňuje dosiahnutie nezávislosti inzulínu [7]. Výsledky a bezpečnosť postupu pri transplantácii buniek pankreatických ostrovčekov sa neustále zlepšujú. Podľa údajov prezentovaných v registri pre spoluprácu ostrovčekov na transplantáciu (CITR) [7] ukazovateľ nezávislosti inzulínu v zmysle

3 roky po transplantácii sa neustále zlepšuje. V počiatočných etapách (1999-2002) to bolo 27%, potom v strednej fáze (2003-2006) - 37% av posledných rokoch (2007 - 2010) - 44%. Okrem toho päť nezávislých centier (Edmonton, Minnesota, Ženeva, Miláno a Lille) informovalo o dosiahnutí ukazovateľov nezávislosti inzulínu 5 rokov po chirurgickom zákroku, ktoré prekročili 50% [8], čo prakticky zodpovedá výsledkom dosiahnutým pri transplantácii celého pankreasu podľa podľa Medzinárodného registra transplantácie pankreasu. V súčasnosti v mnohých krajinách vrátane Kanady, Spojeného kráľovstva, Švédska a škandinávskych krajín, Švajčiarska a Austrálie sa transplantácia buniek ostrovčekov pankreasu úplne prenesie z kategórie študovaných technológií do klinickej praxe. V súčasnosti je však postup transplantácie pankreasových buniek

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

Tieto lézie nemožno považovať za štandardný zásah kvôli dvom hlavným problémom: potrebe celoživotnej imunosupresie (sprevádzanej množstvom nežiaducich vedľajších účinkov) a nedostatočnej schopnosti zbierať pankreas od darcov so zachovanou srdcovou aktivitou a zistená smrť mozgu. Tieto sú jediným možným zdrojom buniek ľudských pankreatických ostrovčekov vhodných na klinické použitie. Z týchto dôvodov sa transplantácia buniek ostrovčekov pankreasu uskutočňuje iba u pacientov trpiacich na diabetes, u ktorých je napriek starostlivo kontrolovanej inzulínovej liečbe nevysvetliteľná metabolická nestabilita komplikovaná rekurentnými epizódami hypoglykémie [9]. V takýchto prípadoch existuje osobitná potreba vyvinúť nové stratégie na vyriešenie problému obnovenia endokrinnej funkcie pankreasu u pacientov s cukrovkou. V tomto článku sa bude diskutovať o mnohých súčasne intenzívne študovaných lekárskych prístupoch, najmä o proliferácii / regenerácii B-buniek, xenotransplantácii a diferenciácii embryonálnych alebo polypotentných kmeňových buniek (obrázok 1).

Autotransplantácia buniek u dospelých (proliferácia buniek alebo transdiferenciácia in vivo / ex vivo)

Na rozdiel od krvi, kože alebo čriev, ktorých tkanivá sú charakterizované relatívne vysokou rýchlosťou zmeny buniek, B bunky pankreatických ostrovčekov sú neaktívnou bunkovou populáciou, zatiaľ čo u ročných myší je miera proliferácie týchto buniek 0,1-0,3% / deň [ 10]. Nedávne štúdie však tiež ukázali, že hmotnosť b-buniek je dynamicky kontrolovaná a skutočná bunková hmotnosť určuje vzťah medzi replikáciou a apoptózou [11, 12]. U človeka sa prirodzená expanzia skupiny B-buniek vyskytuje v neonatálnom období, postupne sa stráca v ranom detstve [13]; U dospelých sa môže zvýšená replikácia B-buniek vyskytnúť za určitých fyziologických a patologických stavov, ako je gravidita [14] alebo s vývojom inzulínovej rezistencie spôsobenej obezitou [15]. Takže u pacientov s diabetom môžete použiť špeciálne lieky na zvýšenie počtu B buniek ex vivo na účely transplantácie a môžete tiež stimulovať proliferáciu endogénnych buniek in vivo, aby ste zvýšili množstvo buniek B. V skutočnosti u pacientov trpiacich T1DM bola pozorovaná regenerácia B-buniek tak v čase diagnostiky [16], ako aj niekoľko rokov po detekcii ochorenia [17, 18]. Okrem toho Y. Dor et al. v štúdii so sledovanými bunkovými líniami u myší sa pozorovalo signifikantné zvýšenie mitotického indexu b-buniek po miernej traume do pankreasu

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

Nahradenie p-buniek inými bunkami

Pankreatické kmeňové bunky

Nahradenie buniek bunkami

Duktálne alebo a-bunky

Ostrovy (ľudské alebo xenogénne)

B bunky vhodné na transplantáciu

Embryonálne kmeňové bunky

Zvýšenie počtu buniek (in vivo / ex vivo)

Indukované polypelentné kmeňové bunky

p-bunky # a-bunky # Bunky kanálov O kmeňových bunkách p.zh. Bunky embryonálnych kmeňových buniek iPS Obrázok. 1. Experimentálne prístupy k liečbe cukrovej dibety zameranej na zvýšenie počtu p-buniek v tele pacienta.

70% orgánu [19] alebo selektívnu genetickú abláciu B buniek [20]. Transfekcia rôznych molekúl zapojených do regulácie bunkového cyklu, ako sú cdks a cyklíny do pankreatických ostrovčekov hlodavcov a ľudí v ex vivo podmienkach, vedie k zvýšeniu rýchlosti replikácie b-buniek [21, 22], ale dlhodobá expresia týchto molekúl tiež zvyšuje riziko onkogenézy. Bezpečnejšou možnosťou je pridanie rôznych rastových faktorov do bunkovej kultúry, ako je rastový hormón (GH), glukagón-podobný peptid-1 (GLP-1) alebo hepatocytový rastový faktor (HGF), o ktorých je známe, že sú schopné zvýšiť rýchlosť replikácie hlodavce [23]; ale bohužiaľ je zvýšenie proliferácie sprevádzané stratou b-buniek ich hlavných vlastností, ako je schopnosť exprimovať Pdx-1 alebo inzulín [24]. Podľa výsledkov predbežných klinických štúdií účinnosti vykonaných za účasti pacientov užívajúcich GLP-1 sa predpokladá, že in vivo terapia s použitím dlhodobo pôsobiacich analógov GLP-1 (exenatid alebo liraglutid) môže stimulovať replikáciu B-buniek u pacientov ktorí trpia cukrovkou 2. typu [23, 25]. Je však potrebné získať dlhodobé výsledky, ktoré dokazujú prítomnosť takého pozitívneho účinku u pacientov.

Nedávno sa ukázalo, že proliferácia B-buniek môže byť ovplyvnená novým hormónom, beta-tatropínom, ktorý je hlavne exprimovaný v pečeni a tukovom tkanive. Prechodná expresia betatrofínu v pečeni u myší spôsobuje významnú proliferáciu b-buniek, zvýšenie hmotnosti b-buniek a zlepšenie glukózovej tolerancie [26]. Mechanizmus účinku betatrofínu u myší a ľudí nebol zatiaľ skúmaný, ale možnosť využitia tohto hormónu je veľmi zaujímavá.

V oblasti možností ovplyvňovania proliferácie b-buniek sa tiež pokúsila génová terapia obrátením inzercie génov schopných predĺžiť životaschopnosť b-buniek. V priebehu posledných 30 rokov vyvinula rad in-bunkové línie hlodavcov [27, 28], a tam boli početné pokusy vytvoriť líniu ľudských B buniek získaných z rôznych častí pankreasu, ale tieto bunky sú veľmi slabé produkovať inzulín, alebo táto schopnosť je obmedzená iba niekoľko priechodov bunkovej línie [29, 30]. V roku 2005, M. č. GshYta et al. [31] informovali o úspešnom vytvorení fungujúcej b-bunkovej línie NAKT-15, ktorá by mala v dlhodobom horizonte umožniť bunkovú terapiu diabetu, ale od roku 2005 sa nové

oznámenie o použití tejto bunkovej línie nebolo uverejnené. V roku 2011 bola vyvinutá ďalšia ľudská b-bunková línia [32] z modifikovaných buniek pankreasu embryonálnych buniek s lentivírusovým vektorom exprimujúcim SV40LT pod kontrolou inzulínového promótora. Inzulí-nómy, ktoré sa objavili po implantácii myší SCID, sa potom transformovali lentivírusovým vektorom exprimujúcim ľudskú telomerázu reverznú transkriptázu (hTERT) a opäť implantovali do iných SCID myší, aby sa ďalej zvýšila proliferácia B-buniek. Bola tiež opísaná ďalšia bunková línia EndoC-VS, ktorá je schopná vylučovať inzulín v odpovedi na stimuláciu glukózy. Táto bunková línia bola stabilná najmenej na 80 pasážach a exprimovala veľa markerov špecifických pre B-bunky, zatiaľ čo neexprimuje signifikantne markery iných typov pankreatických buniek. Pokiaľ ide o otázku klinického použitia, malo by sa povedať, že druhá generácia línie ľudských B lymfocytov sa v súčasnosti vyvíja pomocou techník reverzibilnej bunkovej "nesmrteľnosti", ktorá zabraňuje riziku spojenému s použitím buniek masívne liečených génmi potenciálne spojenými s onkogenézou,

Ďalším úplne odlišným hľadiskom je predpoklad, že za takých podmienok, akými sú tehotenstvo alebo obezita, je mechanizmom zodpovedným za zvýšenie počtu B-buniek neogenéza, nie proliferácia. Tento predpoklad je podporený nedávnou pitvou ľudskej pankreasu počas alebo po tehotenstve: Butler AE et al. [33] pozoroval nárast počtu nových malých ostrovčekov a nie nárast replikácie B buniek, nárast veľkosti ostrovčekov alebo zmena závažnosti apoptózy. Autori tiež pozorovali zvýšenie počtu inzulín-pozitívnych buniek v kanáloch, čo poukazuje na schopnosť buniek duktov diferencovať sa za B buniek za určitých podmienok alebo na to, že kmeňové / progenitorové bunky pankreasu sú umiestnené v pankreatických kanáloch. V predchádzajúcich štúdiách boli bunky, ktoré boli považované za pankreatické kmeňové bunky, tiež lokalizované medzi exokrinnými bunkami a endokrinnými ostrovčekmi, čo naznačuje široké rozloženie týchto buniek v pankrease a tiež absenciu ich presného popisu [34]. Pokusy, pri ktorých boli potkany resekované na 90% hmotnosti pankreasu, preukázali prítomnosť výraznej regeneračnej kapacity tohto orgánu u dospelých [19, 35]. V nedávnej štúdii bolo ukázané, že tento druh využitie je v súlade s paradigme "re-diferenciačný diferenciácie", podľa ktorého zrelé bunky diferencované pankreatické vedenie s prechodom do stavu podobné progenitorové bunky, a potom sa diferencia

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

Reagujú s tvorbou akéhokoľvek typu pankreatických buniek vrátane B buniek [36]. V tejto štúdii autori tiež pozorovali zvýšenú mieru proliferácie uložených B buniek. Následkom toho, replikácia a neogenéza nie sú vzájomne sa vylučujúce procesy a prispievajú k udržaniu požadovanej hmotnosti b-buniek po pôrode. V závislosti od druhu a veku jednotlivca však každý z týchto mechanizmov môže mať odlišný stupeň významnosti [37].

Bola študovaná schopnosť a-buniek slúžiť ako možný zdroj tvorby buniek produkujúcich inzulín, pretože u pacientov s diabetom sú tieto bunky zachované [38] a spolu s b-bunkami sú najpočetnejšími endokrinnými bunkami ostrovčekov. Collombat, R. a kol. Nedávno sa zistilo, že ektopická expresia Pax4 je schopná urýchliť transformáciu zrelých a-buniek na b-bunky, čo im umožňuje vyliečiť chemicky indukovaný diabetes u myší [39]. Okrem toho F Thorel et al. tiež potvrdila schopnosť a-buniek diferencovať, pretože v experimentoch používajúcich model so selektívnou abláciou b-buniek použitím difterického toxínu autori pozorovali možnosť spontánnej konverzie a-buniek na nové funkčné b-bunky [40]. Prítomnosť takejto možnosti u ľudí nebola preukázaná a výsledky experimentov s chemicky indukovaným diabetom u nižších primátov neodhalili schopnosť B buniek regenerovať [41].

Xenogénne zárodočné bunky alebo dospelí

Jedným z najzrejmejších spôsobov na získanie veľkého počtu ostrovčekov potrebných na transplantáciu pri cukrovke je použitie ostrovčekov Langerhans získaných z iných druhov. Väčšina pokusov v tejto oblasti bola zameraná na použitie pankreatických ostrovčekov ošípaných, ktorá je spôsobená z niekoľkých dôvodov: 1), pankreasu ošípaných, ako vedľajší produkt pri výrobe bravčového mäsa, po mnoho rokov, než sa rekombinantný ľudský inzulín bol vyvinutý, bol použitý ako exogénny zdroj inzulínu; 2) ostrovčeky pankreasu ošípanej regulujú hladinu glukózy v rovnakom fyziologickom rozmedzí ako u ľudí; 3) použitím technológií podobných tým, ktoré sa používajú u ľudí na izoláciu buniek ostrovčekov, je možné dosiahnuť vysokú produktivitu pri získavaní buniek ostrovčekov ošípaných a 4) prasiatka sú vhodné na genetickú modifikáciu, aby boli ich pankreatické ostrovčeky vhodnejšie na ľudskú transplantáciu [42], Široké používanie buniek ostrovčekov ošípaných u ľudí je však obmedzené dvomi hlavnými problémami. Prvým je riziko vzniku superaktívnej imunologickej rejekcie, pretože ľudia majú prirodzene vytvorené protilátky, ktoré reagujú so sacharidom galaktóza-alfa-1,3-galaktóza (Gal), ktoré sú exprimované

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

na nižších cicavčích bunkách, ale neexprimované na ľudských alebo opičkových bunkách [43] a väzba protilátok na antigény Gal vedie takmer k okamžitej aktivácii komplementového systému, po ktorom nasleduje deštrukcia štepu. Druhým je riziko zoonózy, pretože sekvencie endogénnych retrovírusových génov ošípaných (PERV) in vitro môžu spôsobiť infekciu rôznych cicavčích buniek [44, 45] a tieto sekvencie sa môžu aktivovať po xenotransplantácii [46]. Na prekonanie problémov spojených s hyperakutní reakčnou imunologické rejekcie, vytvorila niekoľko transgénnych ošípaných vrátane ošípaných, knockout Gal [47], ošípané transgénne expresie v bunkách pankreatických ostrovčekov z ľudského proteínu regulujúcich systém komplementu (hCD46) [48], ošípané s transgénnou expresiou LEA29Y (vysoko afinitný variant inhibítora CT-4Ig kostimulácie T-buniek) pod kontrolou génu prasačeného inzulínu [49]. Napriek získaným povzbudivým výsledkom [50] je teraz zrejmé, že pre xenotransplantáciu je potrebný silný režim imunosupresie [51]. Ďalšie v súčasnosti skúmané stratégie pre riešenie imunogenecita prasacích buniek ostrovčekov je mikroenkapsulácia buniek: Bunky tvarovaný biokompatibilný membrány (najčastejšie bária alginátu), a v dôsledku zmien v molekulovej hmotnosti pôsobením kapsulárneho látky podarí skryť bunky pochádzajúce z expozície imunitného systému hostiteľa. V roku 2000 Rayat GR a kol. ukázali, že enkapsulácia in vitro chráni ostrovčekové bunky novorodených ošípaných pred cytotoxickými účinkami ľudských protilátok a komplementového systému, ako aj eliminuje diabetes atymických myší [52]. Boli vykonané štúdie na nižších primátoch [53] a štúdie zahŕňajúce ľudské subjekty [54], v ktorých sa neuskutočnila exogénna imunosupresívna liečba. Napriek sľubným výsledkom získaným použitím zapuzdrených buniek ostrovčekov ošípaných, ktoré si zachovávajú funkčnú kapacitu počas 6 mesiacov [53] alebo viac [55], zostáva nejasné, či si zachovajú svoju životaschopnosť a funkčnosť v dlhodobom horizonte. Nie je možné vyhnúť sa prenosu endogénnej retrovírusovej infekcie ošípaných počas transplantácie orgánov a tkanív, pretože kódujúce sekvencie a vírusové prvky sú prítomné v rôznych počtoch v jadrách všetkých bravčových buniek [56]. Získané údaje však naznačujú, že tieto vírusy nepredstavujú významné nebezpečenstvo pre tých, ktorí prichádzajú do kontaktu s pacientom (napríklad príbuzní, zdravotnícky personál). V iných štúdiách, ktoré skúmali tento problém, sa nezistili známky prenosu PERV z ošípaných do ľudských buniek citlivých na tieto vírusy in vitro [57, 58] a neboli zistené žiadne známky retrovírusovej infekcie u pacientov, ktorí predtým dostávali

Liečba s prasacou tkanivou [58, 59]. Tieto štúdie znižujú význam týchto problémov, avšak s cieľom presne určiť skutočné riziko prenosu PERV pre príjemcov transplantátov, existuje potreba iných predklinických štúdií a viac skúseností v oblasti in vivo. Preto sme v poslednom čase boli získané sľubné výsledky v rastúcej dobou prežitia a zvýšenie bezpečnosti transplantovaných buniek ostrovčekov ošípaných, zostáva však rad nevyriešených problémov, ako je vytvorenie optimálnych výberových transgénne prasa darcu imunosupresie-ných činidiel, zapuzdrenie buniek ostrovčekov a zabrániť zoonózu,

Nahradenie B-buniek inými ne-B-bunkami

Diferenciácia embryonálnych kmeňových buniek

V súčasnosti technika diferenciácie kmeňových buniek poskytuje mnoho príležitostí na bunkovú terapiu patológií, ako je SDS, spôsobená porušením jedného typu buniek. Boli skúmané mnohé typy kmeňových buniek [34], ale embryonálne kmeňové bunky (ESC) sú považované za najsľubnejšie, pretože majú takmer neobmedzenú proliferačnú kapacitu a môžu sa rozlišovať na takmer akýkoľvek typ somatických buniek. Prvé pokusy o diferenciáciu hESCs v B bunkách boli spôsobené prítomnosťou výhod pri výbere a následným rastom nediferencovaných buniek, ktoré spontánne exprimovali inzulín [60] alebo nestin [61], ale výsledné množstvo inzulínu bolo veľmi malé. Významný krok vpred urobila skupina Baetge, ktorá s cieľom vyvinúť diferenciačný protokol skúmala signály, ktoré stimulujú vývoj a sú schopné indukovať organogenézu pankreasu in vivo, čo malo v konečnom dôsledku umožniť získanie prvých definovaných endodermálnych buniek z ľudských ESC [62]. potom bunky, ktoré produkujú inzulín [63]. Použitím tohto päťstupňového diferenciačného protokolu, ktorý zodpovedá každému štádiu tvorby pankreasu, sa podarilo dosiahnuť tvorbu približne 7% buniek schopných produkovať inzulín in vitro. Neskôr ďalšie dve skupiny výskumníkov s použitím rôznych podmienok bunkovej kultúry potvrdili údaje, že ESC sú schopné diferencovať sa na bunky produkujúce inzulín, aj keď sú menej účinné [64-66]. Neskôr Baetge a kolegovia zlepšili svoje výsledky optimalizáciou in vitro diferenciačného protokolu a transplantáciou pankreatických progenitorových buniek pochádzajúcich z ESC do myší tak, že po troch mesiacoch in vivo sa implantované bunky diferencovali na zrelé endokrinné bunky schopné regulovať hladiny

glukóza po predchádzajúcej experimentálnej indukcii cukrovky [67]. Rovnaká skupina vedeckých pracovníkov, prostredníctvom ďalšej optimalizácie diferenciačného protokolu pre liniu ESC CyT49 nedávno vyvinula škálovateľný a štandardizovaný systém na získanie funkčne kompletných progenitorových buniek z ľudských ESC [68], čo bol tiež veľký krok k klinickej implementácii. Napriek významnému pokroku tri hlavné problémy obmedzujú použiteľnosť buniek produkujúcich inzulín pochádzajúcich z ESC. Po prvé, vzhľadom na skutočnosť, že tieto bunky sú polypotentné, nediferencované bunky in vivo slúžia ako zdroj pre vývoj teratómov a ich transplantácia nevyhnutne povedie k vzniku nádoru v dôsledku prítomnosti niektorých reziduálnych nediferencovaných buniek [67]. Bolo vykonaných niekoľko pokusov o hľadanie povrchových markerov, ktoré by umožnili selekciu pankreatických progenitorových buniek [69, 70] alebo odstránili len lipopotentné bunky [71], ale bezpečnosť vybraných buniek musí byť ďalej skúmaná. Ďalší nevyriešený problém súvisí s údajmi, že všetky bunkové línie ESC majú iný stupeň tendencie diferencovať sa k bunkám pankreasu [72]. V tomto ohľade je potrebné identifikovať linky ESC, ktoré môžu uľahčiť stanovenie genetickej konformity darcovských buniek pacientovým bunkám, a tak zabrániť odmietnutiu štepu a potrebe celoživotnej imunosupresie, je potrebné študovať mnoho bunkových línií (a podľa toho optimalizovať diferenciačný protokol). Posledným veľkým problémom, ktorý vo veľkej miere obmedzuje používanie ESC v mnohých krajinách sveta, je existencia etických aspektov týkajúcich sa potreby zničiť ľudské embryá na získanie týchto bunkových línií.

Diferenciácia indukovaných polypotentných kmeňových buniek

V roku 2006 sa objavilo možné riešenie mnohých problémov spojených s používaním HSR, keď Yamanaka a kolegovia prostredníctvom núteného vyjadrenia

Štyri gény (OCT4, SOX2, KLF4 a c-MYC) boli schopné preprogramovať vývoj somatických buniek dospelých myší [73] a dospelých [74] s tvorbou indukovaných polypotenciálnych kmeňových buniek (iPSC). Tieto bunky si zachovávajú základné vlastnosti ESC, ako napríklad nopotenciálnosť a schopnosť samo-udržiavať, ale súčasne poskytujú schopnosť tvoriť autológne bunky, ktoré sa môžu použiť na bunkovú terapiu. Nedávno boli ľudské iPSC získané preprogramovaním mnohých typov somatických buniek [75] a mnohé štúdie preukázali úspešnú diferenciáciu týchto buniek do neurónov, kardiomyocytov, hepatocytov alebo hematopoetických

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

bunky [76]; diferencované bunky odvodené od iPSC môžu byť tiež užitočné pri modelovaní ochorení in vitro a / alebo pri výskume liekov. Tieto bunky teda môžu slúžiť ako alternatívny a silnejší zdroj kmeňových buniek používaných na liečbu rôznych ochorení, vrátane diabetu 1. typu. K. Tateishi a kol. v roku 2008 bol úspešne hlásený iPSC pre úspešnú diferenciáciu na bunky produkujúce inzulín [77] použitím štvorstupňového protokolu opísaného pre diferenciáciu ESC [64]. Bunky získané z iPSC boli pozitívne na C-peptid a glukagón a reagovali na glukózu, avšak sekrécia inzulínu týmito bunkami bola príliš slabá. Pôsobivé výsledky boli zaznamenané v niekoľkých in vitro štúdiách, v ktorých autori používali iné protokoly, ktoré napodobňujú mechanizmy vývoja pankreasu in vivo, aby sa riadila diferenciácia iPSC na bunky podobné B (78-80). Bunky, ktoré produkujú inzulín, boli tiež získané z iPSC, ktoré vzniklo v dôsledku preprogramovania fibroblastov dvoch pacientov trpiacich na diabetes [81], čo poskytlo príležitosť nielen na realizáciu autotransplantačnej bunkovej terapie pri cukrovke, ale aj na in vitro modelovanie tejto choroby. Aj ľudské bunky iPSC sa získali reprogramovaním buniek pankreasu B a následnou re-diferenciáciou do buniek produkujúcich inzulín, ktoré mali vyššiu účinnosť ako účinok získaný v dôsledku diferenciácie iPSC získanej reprogramovaním buniek, ktoré nie sú iPSC. buniek toho istého pacienta [82]. Výsledky tejto práce ukazujú, že iPSC majú epigenetickú pamäť pôvodnej bunky aj po preprogramovaní a že nielen ESC, ale i bunkové línie iPSC sú charakterizované rôznymi stupňami schopnosti diferencovať sa na B bunky. Avšak v štúdii vykonanej J.M. Polo et al. pri použití bunkových línií iPSC získaných preprogramovaním rôznych somatických buniek myší sa ukázalo, že počas prvých pasáží iPSC zachováva dočasnú epigenetickú pamäť ich somatických prekurzorových buniek, ktorá ovplyvňuje schopnosť génovej expresie a diferenciácie a že počas nasledujúcich pasáží týchto buniek existuje významné oslabenie týchto rozdielov, čo naznačuje, že s vysokým počtom pasáží majú všetky bunkové línie iPSC rovnaký stupeň schopnosti diferencovať e [83]. Avšak okrem schopnosti diferencovať je hlavným problémom spojeným s používaním iPSC aj ich bezpečnosť. V skutočnosti, okrem onkogénnych vlastností spôsobených polypotenciálnosťou, použitie onkogénov na preprogramovanie, ako aj skutočnosť, že onkogény sú ireverzibilne včlenené do bunkového genómu (v dôsledku použitia retrovírusov a lentivírusov), môže spôsobiť

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

malígnych novotvarov. Boli vykonané štúdie, ktoré neintegrujú adenovírusové vektory, epizomálne vektory a stratégie bez DNA do bunkového genómu [84], ale tieto technológie vyžadujú zlepšenie indukčnej účinnosti a kvality buniek 1RBS. Sľubnejším je použitie chemikálií, ktoré nespôsobujú zmeny v bunkovom genóme a sú schopné funkčne nahradiť exogénne transkripčné faktory [85, 86]. Vo všeobecnosti by sa malo povedať, že na bunky 1RBS sa v rámci bunkovej substitučnej liečby diabetu uvádzajú vysoké očakávania, ale na zvýšenie bezpečnosti a účinnosti procesov preprogramovania a diferenciácie je potrebný veľký počet výskumov.

Pokusy vyliečiť cukrovku indukciou fungujúcich buniek produkujúcich inzulín sa nikdy nezastavili. Dostupnosť neobmedzeného počtu funkčne vhodných transplantačných materiálov umožní prenos transplantátov buniek ostrovčekov z kategórie obmedzenej liečby do kategórie bežnejších zásahov; Transplantácia ľudských buniek ostrovčekov alebo celého pankreasu nie je skutočným rozsiahlym riešením problému, v dôsledku ktorého sa skúmajú rôzne prístupy s cieľom vyriešiť problém zníženia počtu darcov orgánov. Každá z týchto stratégií má svoje vlastné výhody a nevýhody a v tejto fáze je ťažké s dostatočnou presnosťou určiť, ktorá z metód je najsľubnejšia. Bunky ostrovčekov

prasacia pankreas má významnú výhodu, pretože majú plné funkcie B-buniek a môžu sa získať vo významných množstvách, avšak je potrebné riešenie problémov spojených s PERV infekciou a riziko vzniku zoonózy. Za podmienok in situ sa zdá, že proliferácia B buniek a / alebo ich regenerácia z pankreatických kmeňových buniek alebo buniek je prijateľnejšia, pretože eliminuje potrebu imunosupresie; okrem toho sa očakáva, že konečný produkt vylučuje inzulín spôsobom závislým od glukózy. Bohužiaľ skutočná účinnosť tejto metódy u ľudí nebola definitívne preukázaná. V posledných rokoch sa zvýšil záujem o liečbu s použitím buniek odvodených od diferenciácie kmeňových buniek. Súčasne najsľubnejším zdrojom kmeňových buniek sú ESC a iPSC kvôli ich schopnosti nekonečného množenia a vynikajúcich diferenciačných schopností. Napriek skutočnosti, že iPSC umožňuje realizáciu autotransplantačnej bunkovej terapie, vyvinul sa postupný systém optimálnej diferenciácie in vitro len pre jednu líniu ESC a preto možnosti liečby špecifických pacientov sú stále obmedzené. Navyše, pri používaní tohto typu bunky si bezpečnostný aspekt zachováva svoju rozhodujúcu úlohu, pretože existuje riziko onkogenézy, čo môže brániť ich použitiu na klinike. Napriek prítomnosti takých významných problémov existuje v súčasnosti skutočná možnosť používať bunkovú terapiu na liečbu cukrovky v blízkej budúcnosti.

Autori deklarujú absenciu dvojitosti (konfliktu) záujmov pri písaní tohto rukopisu.

1. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. Diabetes IDF za rok 2011 a 2030.Diabetes výskum a klinická prax. v roku 2011; 94 (3): 311-321. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2011.10.029

2. Stanekzai J, Isenovic ER, Mousa SA. Možnosti liečby cukrovky: Potenciálna úloha kmeňových buniek. Diabetes Research a klinická prax. 2012, 98 (3): 361-368. D0I: http: //dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2012.09.010

3. Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Diabetes typu 1: etiológia, imunológia a terapeutické stratégie. Fyziologické recenzie. 2011, 91 (1): 79-118. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00003.2010

4. Saudek CD, Duckworth WC, Giobbie-Hurder A, Henderson WG, Henry RR, Kelley DE, Edelman SV, Zieve FJ, Adler RA, Anderson JW, Anderson RJ, Hamilton BP, Donner TW, Kirkman MS, Morgan NA, Implantovateľná inzulínová pumpa vs viacnásobný inzulín pre inzulín-dependentný diabetes mellitus: randomizovaná klinická štúdia. Oddelenie záležitosti veteránov Implantabilná inzulínová pumpa Študijná skupina. JAMA: časopis Americkej lekárskej asociácie. 1996; 276 (16): 1322-1327. DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.1996.03540160044031

5. Ichii H, Ricordi C. Súčasný stav transplantácie ostrovčekových buniek. Journal žalúdočnej-žlčovej-pankreatickej chirurgie. 2009, 16 (2): 101-112.

6. Venturini M, Angeli E, Maffi P, Fiorina P, Bertuzzi F, Salvioni M a kol. Technika ostrova Cecilia, komplikácie a terapeutický diabetes: USRadológia. 2005, 234 (2): 617-624. DOI: http://dx.doi.org/10.1148/radiol.2342031356

7. Barton FB, Rickels MR, Alejandro R, Her

BJ, Wease S., Naziruddin B a kol. Zlepšenie výsledkov transplantácie klinických ostrovčekov:

1999-2010. Diabetes Care. 2012, 35 (7): 1436-1445. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/dc12-0063

8. Shapiro AMJ. Súčasný stav transplantácie klinických ostrovčekov a nové protokoly imunosupresie. Aktuálne správy o cukrovke. 2011, 11 (5): 345-354. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s11892-011-0217-8

9. Bertuzzi F, Verzaro R, Provenzano V, Ricordi C.

Kreatívny diabetes mellitus 1. typu. Súčasná medicínska chémia. 2007, 14 (16): 1739-1744. DOI: http://dx.doi.org/10.2174/092986707781058922.

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

10. Teta M, Long SY, Wartschow LM, Rankin MM, Kushner JA. Veľmi pomalé obraty (3-bunky u starších dospelých myší, diabetes, 2005, 54 (9): 2557-2567) DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.54.9.2557

11. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. Replikácia buniek. Klinická prax v prírode Endokrinológia Ukončenie metabolizmu. 2007, 3 (11): 758-768. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncpendmet0647

12. Lipsett M, Aikin R, Castellarin M, Hanley S, Jamal AM, Laganiere S a kol. Neogenéza ostrovčekov: Diabetes. Medzinárodný žurnál biochémie Cell Biology. 2006, 38 (4): 498-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.biocel.2005.08.022

13. Meier JJ, Butler AE, Saisho Y, Monchamp T, Galasso R,

Bhushan A, et al. Replikácia p-buniek nahradením postnatálnej expanzie hmoty p-buniek u ľudí. Diabetes. 2008, 57 (6): 1584-1594. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db07-1369

14. Parsons JA, Bartke A, Sorenson RL. Transgénne a hypofyzárne trpiace myši exprimujúce ľudský rastový hormón: účinok laktogénnych hormónov. Endocrinology. 1995, 136 (5): 2013-2021. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/en.136.5.2013.

15. Gupta RK, Gao N, Gorski RK, White P, Hardy OT, Rafiq K a kol. Rozšírenie hmotnosti dospelých beta-buniek v reakcii na zvýšenú potrebu metabolizmu závisí od HNF-4alfa.

Gény a vývoj. 2007, 21 (7): 756-769. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1535507

16. Willcox A, Richardson SJ, Bone AJ, Foulis AK, Morgan NG. Dôkaz zvýšenej proliferácie buniek ostrovčekov u pacientov s diabetom typu 1 s najnovším nástupom. Diabetológia. 2010, 53 (9): 2020-2028. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1817-6

17. Pipeleers D, Ling Z. Pankreatické beta bunky pri cukrovke závislej od inzulínu. Diabetes / Metabolizmus Recenzie. 1992, 8 (3): 209-227. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/dmr.5610080303

18. Keenan HA, Sun JK, Levine J, Doria A, Aiello LP, Eisenbarth G a kol. Zvyšková produkcia inzulínu a obezita p-buniek pankreasu po 50 rokoch diabetu: Joslin Medalist Study. Diabetes. 2010, 59 (11): 2846-2853. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0676.

19. Dor Y, Brown J, Martinez OI, Melton DA. Dospelé p-bunky pankreasu sú tvorené skôr samou duplikáciou ako diferenciáciou kmeňových buniek. Nature. 2004, 429 (6987): 41-46. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature02520

20. Nir T, Melton DA, Dor Y. Zotavenie z cukrovky u myší regeneráciou beta buniek. Journal of Clinical Investigation. 2007, 117 (9): 2553-2561. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI32959

21. Cozar-Castellano I, Takane KK, Bottino R, Balamurugan AN, Stewart AF. Indukcia proliferácie p-buniek a fosforylácie proteínu retinoblastómu u potkanov a cyan-D1. Diabetes. 2004, 53 (1): 149-159. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.53.1J49.

22. Fiaschi-Taesch NM, Salim F, Kleinberger J, Troxell R, Cozar-Castellano I, Selk K, et al. Indukcia proliferácie a engraftmentu ľudských p-buniek s použitím jediného regulačného média G1 / S, cdk6. Diabetes. 2010, 59 (8): 1926-1936. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1776

23. Nauck MA, Kleine N, 0rskov C, Holst JJ, Willms B,

Creutzfeldt W. Normalizácia hyperglykémie nalačno exogénnym peptidom 1 (7-36 amidom) podobným glukagónu v type 2 (neinzulín-závislý) dia-

pacientov. Diabetológia. 1993; 36 (8): 741-744. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/BF00401145

24. Parnaud G, Bosco D, Berney T, Pattou F, Kerr-Conte J,

Donath MY, et al. Proliferácia triedených ľudských a potkaní beta buniek. Diabetológia. 2008, 51 (1): 91-100. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-007-0855-1

25. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, Turner RC. Peptid-1 podobný glukagónu peptid-1 (GLP-1) u jedincov s NIDDM. Diabetológia. 1997, 40 (2): 205-211. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s001250050664

26. Yi P, Park J-S, Melton Douglas A. Betatrofín:

Hormón, ktorý kontroluje proliferáciu pankreatických 2 buniek. Cell. 2013, 153 (4): 747-758. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.04.008

27. Gazdar AF, Chick WL, Oie HK, Sims HL, King DL,

Weir GC a spol. Kontinuálne, klonálne, inzulínové a somatostatín sekretujúce bunkové línie sú vytvorené z transplantovateľného nádorového bunkového ostrovčeka potkana. Zborník Národnej akadémie vied. 1980, 77 (6): 3519-3523. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.77.6.3519

28. Hohmeier HE, Newgard CB. Bunkové línie odvodené z pankreatických ostrovčekov. Molekulárna a bunková endokrinológia. 2004; 228 (1-2): 121-128. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2004.04.017

29. Levine F, Wang S, Beattie GM a kol. Vývoj bunkovej línie z ľudskej fetálnej pankreasu. Transplantačné konanie. 1995; 27: 3410.

30. Dufayet de la Tour D, Halvorsen T, Demeterco C, Tyr-berg B, Itkin-Ansari P, Loy M a kol. Diferenciácia p-buniek z ľudskej bunkovej línie pankreasu in vitro a in vivo. Molekulárna endokrinológia. 2001, 15 (3): 476-483. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/me.15.3.476

31. Narushima M, Kobayashi N, Okitsu T, Tanaka Y,

Li S-A, Chen Y a spol. Ľudská p-bunková línia na transplantáciu na kontrolu diabetu typu 1. Nature Biotechnology. 2005, 23 (10): 1274-1282. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1145

32. Ravassard P, Hazhouz Y, Pechberty S, Bricout-Neveu E, Armanet M., Czernichow P, et al. Geneticky upravená ľudská pankreatická beta-bunková línia vykazujúca sekréciu inzulínu indukovateľnú glukózou. Journal of Clinical Investigation. 2011, 121 (9): 3589-3597. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI58447

33. Butler AE, Cao-Minh L, Galasso R, Rizza RA, Corradin A, Cobelli C a kol. Zmeny buniek v tehotenstve u ľudí. Diabetológia. 2010, 53 (10): 2167-2176. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-010-1809-6

34. Jones PM, Courtney ML, Burns CJ, Persaud SJ.

Liečba cukrovky na báze buniek. Drogové objavovanie dnes. 2008, 13 (19-20): 888-893. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2008.06.014

35. Bonner-Weir S, Baxter LA, Schuppin GT, Smith FE. Druhá cesta na regeneráciu dospelých exokrinných a endokrinných pankreasov. Možná rekapitulácia embryonálneho vývoja. Diabetes. 1993, 42 (12): 1715-1720.

36. Li WC, Rukstalis JM, Nishimura W, Tchipashvili V, Habener JF, Sharma A a kol. Aktivácia progenitorových buniek odvodených z pankreatického kanála počas regenerácie pankreasu u dospelých potkanov.

Journal of Cell Science. 2010, 123 (Pt 16): 2792-2802. DOI: http://dx.doi.org/10.1242/jcs.065268

37. Bonner-Weir S, Li WC, Ouziel-Yahalom L, Guo L, Weir GC, Sharma A. Beta-bunkový rast a regenerácia: replikácia je

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

len časť príbehu. Diabetes. 2010, 59 (10): 2340-2348. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0084

38. Gianani R. Beta regenerácia buniek v ľudskej pankrease.

Seminár v oblasti imunopatológie. 2011, 33 (1): 23-27. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00281-010-0235-7

39. Collombat P, Xu X, Ravassard P, Sosa-Pineda B, Dussaud S, Billestrup N, et al. Ektopická expresia Pax4 v myšiach pankreasu konvertuje progenitorové bunky na alfa a následne na beta bunky. Cell. 2009, 138 (3): 449-462. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.035

40. Thorel F, Nepote V, Avril I, Kohno K, Desgraz R, Chera S a kol. Konverzia dospelých buniek na beta-bunky po extrémnej strate beta-buniek. Nature. 2010, 464 (7292): 1149-1154. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nature08894

41. Saisho Y, Manesso E, Butler AE, Galasso R, Kavanagh K,

Flynn M, et al. Prebiehajúci obrat beta-buniek u dospelých primátov nie je adaptivne zvýšený pri diabetes indukovanej streptozotocínmi. Diabetes. 2011, 60 (3): 848-856. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db09-1368

42. Klymiuk N, Aigner B, Brem G, Wolf E. Genetické organizátory pre xenotransplantáciu. Molekulárna reprodukcia a vývoj. 2010, 77 (3): 209-221. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/mrd.21127

43. Galiliho U, Shoheth SB, Kobrin E, Stults CL, Macher BA. Človek, opice a opice starého sveta sa od iných cicavcov líšia vo výraze alfa-galaktozylových epitopov na nukleovaných bunkách. Journal of Biological Chemistry. 1988, 263 (33): 17755-17762.

44. Trpezlivosť C, Takeuchi Y, Weiss RA. Infekcia ľudských buniek endogénnym retrovírusom ošípaných. Prírodná medicína. 1997, 3 (3): 282-286.

45. Wilson CA, Wong S, Muller J, Davidson CE, Rose TM, Burd P. Retrovírus typu C vydaný z primárnej prasiat. Journal of Virology. 1998, 72 (4): 3082-3087.

46. ​​van der Laan LJW, Lockey C, Griffeth BC, Frasier FS, Wilson CA, Onions DE, et al. Infekcia endogénnym retrovírusom ošípaných po xenotransplantácii ostrovčekov u myší SCID. Nature. 2000; 407 (6800): 90-94.

47. McKenzie IFC, Koulmanda M, Mandel TE, Sandrin MS.

Rezná hrana: Xenotransplantáty ošípaných sú náchylné na anti-prasa, ale nie na gala (1,3) Gal protilátku plus komplement v myšiach Galo / o. Journal of Immunology. 1998, 161 (10): 5116-5119.

48. van der Windt DJ, Bottino R, Casu A, Campanile N,

Smetanka C, He J a spol. Dlhodobo kontrolovaná normoglykémia u diabetických primátov iných ako ľudské po transplantácii transgénnymi prasacími ostrovčekmi hCD46. Americký vestník transplantácie. 2009, 9 (12): 2716-2726.

49. Klymiuk N, van Buerck L, Bahr A, ponuka M, Kessler B, Wuen-sch A a kol. Skupina xenograftových buniek ostrovčekov z transgénnych ošípaných INSLEA29Y. Diabetes. 2012, 61 (6): 1527-1532. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db11-1325

50. Ekser B, Ezzelarab M, Hara H, van der Windt DJ, Wijk-strom M, Bottino R a kol. Klinická xenotransplantácia: ďalšia lekárska revolúcia? The Lancet. 379 (9816): 672-683. DOI: http://dx.doi.org/http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61091-X

51. Hering BJ, Wijkstrom M, Graham ML, Hardstedt M, Aas-heim TC, Jie T a kol. Predĺžená obnova diabetu po intraportálnej xenotransplantácii divých prasacích ostrovčekov do imunosuprimovaných primátov. Prírodná medicína. 2006, 12 (3): 301-303. DOI: http://dx.doi.org/http://www.nature.com/nm/journal/v12/n3/suppinfo/nm1369_S1.html

52. Rayat GR, Rajotte RV, Ao Z, Korbutt GS. Mikroenkapsulácia neonatálnych ošípaných: ochrana ľudských protilátok / komplementom sprostredkovaná cytolýza in vitro a dlhodobá reverzia diabetu. Transplantácia. 2000, 69 (6): 1084-1090.

53. Dufrane D, Goebbels RM, Gianello P. Alginát až 6 mesiacov bez imunosupresie. Transplantácia. 2010, 90 (10): 1054-1062. DOI: http://dx.doi.org/10.1097/TP.0b013e3181f6e267

54. Elliott RB, Escobar L, Tan PL, Muzina M, Zwain S, Buchanan C. Živé zapuzdrené prasacie ostrovčeky od pacientov s diabetom typu 1 9,5 rokov po xenotransplantácii. Xenotransplantácie. 2007, 14 (2): 157-161. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2007.00384.x

55. Sun Y, Ma X, Zhou D, Vacek I, Sun AM. Normalizácia diabetu u spontánne diabetických opíc cynomo-logus xenoimplantátmi mikroenkapsulovaných prasacích ostrovčekov bez imunosupresie. Journal of Clinical Investigation. 1996, 98 (6): 1417-1422. DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI1 18929

56. Takeuchi Y, Fishman J. Dlhá životnosť s alebo bez PERV. Xenotransplantácie. 2010, 17 (6): 429-430. DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-3089.2010.00614.x

57. Langford GA, Galbraith D, Whittam AJ, McEwan P, Fernandez-Suarez XM, Black J, et al. In vivo analýza expresie endogénneho retrovírusu ošípaných u transgénnych ošípaných. Transplantácia. 2001, 72 (12): 1996-2000.

58. Elliott RB, Escobar L, Garkavenko O, et al. Žiadne dôkazy o infekcii endogénnym retrovírusom ošípaných u príjemcov zapuzdrených xenoštepov ostrovčekov prasiat. Transplantácia buniek. 2000; 9 (6): 895-901.

59. Endogénne retrovírusy ošípaných. Xenotransplantácie. 2001, 8 (2): 125-135. DOI: http://dx.doi.org/10.1034/j.1399-3089.2001.00080.x-i1

60. Soria B, Roche E, Berna G, Leon-Quinto T, Reig JA, Martin F. Inzulín sekretujúce bunky odvodené z embryonálnych kmeňových buniek normalizujú glykémiu u diabetických myší indukovaných streptozotocínmi. Diabetes. 2000; 49 (2): 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/diabetes.49.2J57

61. Lumelsky N, Blondel O, Laeng P, Velasco I, Ravin R,

McKay R. Diferenciácia embryonálnych kmeňových buniek s inzulínom vylučujúcimi štruktúrami. Science. 2001; 292 (5520): 1389-1394. DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.1058866

62. D'Amour KA, Agulnick AD, Eliazer S, Kelly OG,

Kroon E, Baetge EE. Efektívna diferenciácia ľudských embryonálnych kmeňových buniek na konečný endoderm. Nature Biotechnology. 2005, 23 (12): 1534-1541. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1163

63. D'Amour KA, Bang AG, Eliazer S, Kelly OG, Agulnick AD, Smart NG a kol. Produkcia endokrinných buniek exprimujúcich pankreatický hormón z ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Nature Biotechnology. 2006, 24 (11): 1392-1401. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1259

64. Jiang J, Au M, Lu K, Eshpeter A, Korbutt G, Fisk G a kol. Generovanie klastrov produkujúcich inzulín z ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Kmeňové bunky. 2007, 25 (8): 1940-1953. DOI: http://dx.doi.org/10.1634/stemcells.2006-0761

65. Jiang W, Shi Y, Zhao D, Chen S, Yong J, Zhang J a kol. In vitro derivácia buniek produkujúcich inzulín z ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Cell Research. 2007, 17 (4): 333-344. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2007.28

Diabetes mellitus. 2013 (3): 11-20

66. Chen S, Borowiak M, Fox JL, Maehr R, Osafune K,

Davidow L a kol. Malá molekula, ktorá riadi diferenciáciu ľudských ESC do línie pankreasu.

Nature Chemistry Biology. 2009, 5 (4): 258-265. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nchembio.154

67. Kroon E, Martinson LA, Kadoya K, Bang AG, Kelly OG, Elizerzer S a kol. Pankreatický endoderm odvodený z ľudských embryonálnych kmeňových buniek vytvára in vivo bunky vylučujúce inzulín, ktoré reagujú na glukózu. Nature Biotechnology. 2008, 26 (4): 443-452. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1393

68. Schulz TC, Young HY, Agulnick AD, et al. (2012) Množstvo pankreatických progenitorov ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Plošná jedna 7: e37004.

69. Kelly OG, MY MY, Martinson LA, Kadoya K, Ostertag TM, Ross KG a kol. Ľudské embryonálne kmeňové bunky. Nature Biotechnology. 2011, 29 (8): 750-756. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1931

70. Jiang W, Sui X, Zhang D, Liu M., Ding M, Shi Y a kol.

CD24: nový povrchový marker pre PDX1 pozitívne pankreatické progenitory odvodené z ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Kmeňové bunky. 2011, 29 (4): 609-617. DOI: http://dx.doi.org/10.1002/stem.608

71. Ben-David U, Gan QF, Golan-Lev T, Arora P, Yanuka O,

Oren YS a kol. Selektívna eliminácia ľudských buniek z buniek inhibítora syntézy anlelénu, ktorá sa objavila na obrazovke s vysokou priepustnosťou. Bunková bunková kmeň. 2013, 12 (2): 167-179. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2012.11.11.015

72. Osafun K, Caron L, Borowiak M, Martinez RJ, FitzGerald CS, Sato Y a kol. Zaznamenané rozdiely v diferenciácii línií ľudských embryonálnych kmeňových buniek. Nature Biotechnology. 2008, 26 (3): 313-315. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt1383

73. Takahashi K, Yamanaka S. Indukcia pluripotentných kmeňových buniek z fibrín-embryonálnych a dospelých fibroblastových kultúr definovanými faktormi. Cell. 2006; 126 (4): 663-676. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024

74. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichi-saka T, Tomoda K a kol. Indukcia pluripotentných kmeňových buniek z dospelých ľudských fibroblastov definovanými faktormi. Cell. 2007, 131 (5): 861-872. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2007.11.0.019

75. Stadtfeld M, Hochedlinger K. Indukovaná pluripošttivita: história, mechanizmy a aplikácie. Gény a vývoj. 2010, 24 (20): 2239-2263. DOI: http://dx.doi.org/10.1101/gad.1963910

76. Wu SM, Hochedlinger K. Využitie potenciálu pluripotentných kmeňových buniek pre regeneratívnu medicínu. Nature Cell Biology. 2011, 13 (5): 497-505. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ncb0511-497

77. Tateishi K, He J, Taranova O, Liang G, D'Alessio AC,

Zhang Y. Generovanie ostrovčekových zhlukov vylučujúcich inzulín z fibroblastov ľudskej pokožky. Journal of Biological Chemistry. 2008, 283 (46): 31601-31607. DOI: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.M806597200

78. Zhang D, Jiang W, Liu M, Sui X, Yin X, Chen S a kol.

Vysoko účinná diferenciácia ľudských buniek a buniek iPS do zrelých buniek produkujúcich pankreatický inzulín. Cell Research. 2009, 19 (4): 429-438. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/cr.2009.28

79. Alipio Z, Liao W, Roemer EJ, Waner M, Fink LM,

Ward DC a kol. Zvrat hyperglykémie u diabetických myšacích modelov s využitím indukovaných pluripotentných kmeňových buniek podobného pankreatickej kmeňovej bunky (iPS). Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov

Ameriky. 2010, 107 (30): 13426-13431. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1007884107

80. Thatava T, Nelson TJ, Edukulla R, Sakuma T, Ohmin S,

Tonne JM a kol. Indolaktám V / GLP-1 sprostredkovaná diferenciácia ľudských iPS buniek na glukóza citlivé potomstvo vylučujúce inzulín. Génová terapia. 2011, 18 (3): 283-293. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/gt.2010.145

81. Maehr R, Chen S, Snitow M, Ludwig T, Yagasaki L, Goland R a kol. Generovanie pluripotentných kmeňových buniek pacientov s diabetom 1. typu. Zborník zo Spojených štátov amerických. 2009, 106 (37): 15768-15773. DOI: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0906894106

82. Bar-Nur O, Russ HA, Efrat S, Benvenisty N. Epigenetická pamäť a preferenčná rodovo špecifická diferenciácia indukovaných pluripotentných kmeňových buniek odvodených z beta buniek ľudských pankreatických ostrovčekov. Bunková bunková kmeň. 2011, 9 (1): 17-23. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.06.007

83. Polo JM, Liu S, Figueroa ME, Kulalert W, Eminli S, Tan KY a kol. Molekulárny typ myších indukovaných pluripotentných kmeňových buniek.

Nature Biotechnology. 2010, 28 (8): 848-855. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nbt.1667

84. Okano H, Nakamura M, Yoshida K, Okada Y, Tsuji O, Nori S a kol. Kroky smerujúce k bezpečnej bunkovej terapii pomocou indukovaných pluripotentných kmeňových buniek. Circulačný výskum. 2013, 112 (3): 523-533. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.111.256149

85. Ichida JK, Blanchard J, Lam K, Son EY, Chung JE,

Egli D, et al. Inhibítor malých molekúl signalizácie tgf-beta nahradzujúci sox2 v preprogramovaní indukovaním nanogénu. Bunková bunková kmeň. 2009, 5 (5): 491-503. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2009.09.09.012

86. Zhu S, Li W, Zhou H, Wei W, Ambasudhan R., Lin T a kol. Preprogramovanie ľudských primárnych somatických buniek OCT4 a chemických zlúčenín. Bunková bunková kmeň. 2010, 7 (6): 651-655. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2010.11.11.015

Pellegrini S. (Pellegrini S.)

Sordi V. (Sordi V.) Piemonti L. (Piemonti L.)

Diabetes Research Institute, Nemocnica San Raffaele, Miláno, Taliansko, Univerzita Insubria, Varese, Taliansko

(Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Miláno, Taliansko, Universita degli Studi dell'Insubria, Varese, Taliansko)

Diabetes Research Institute, Nemocnica San Raffaele, Miláno, Taliansko (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Miláno, Taliansko)

Diabetes Research Institute, Nemocnica San Raffaele, Miláno, Taliansko (Diabetes Research Institute, Ospidale San Raffaele, Miláno, Taliansko)