Inzulíny New Nordisk: činnosť, zloženie a výrobca

• Dôvody

Farmaceutická spoločnosť Novo Nordisk, založená na základe iniciatívy Nobelovej ceny za fyziológiu a medicínu Dane Augusta Krogha ako spoločnosti na výrobu inzulínu, oslávila vo februári 2013 svoje 90. výročie. Na rozdiel od iných veľkých farmaceutických spoločností vyrábajúcich inzulín spolu s ďalšími rôznymi liekmi, Novo Nordisk si od roku 1923 vybral špecializáciu a prijaté motto "Žijte, prekonajte cukrovku!"

Vedúci zastupiteľského úradu Novo Nordisk v Rusku a CIS Sergey Smirnov

Počas 90-ročnej histórie sa v laboratóriách spoločnosti uskutočnilo množstvo výnimočných objavov v oblasti liečby cukrovky, pričom sa vyvinulo množstvo nových liekov. Dnes je Novo Nordisk lídrom vo svete vo vývoji a výrobe liekov na liečbu cukrovky, keďže je jedinou spoločnosťou s kompletným portfóliom moderného inzulínu.

Napodobňovanie prírody nie je jednoduché

"Naši vedci sú stále posadnutý otázkou, ako možno ešte zlepšiť technológiu výroby liekov na báze proteínových molekúl, za účelom ďalšieho žalobu profil inzulínových prípravkov na inzulín prirodzene produkovaného v tele zdravých ľudí, - hovorí Dr Mads Krogsgor Thomsen, Executive Vice Prezident a hlavný výskumník spoločnosti Novo Nordisk. - Pracujeme na tom dnes. Nemyslíme si na päť rokov - myslíme si už desiatky rokov. Takýto dlhodobý prístup nám pomáha rozvíjať stále viac nových generácií inzulínových prípravkov. "

Biologické prípravky na báze molekúl bielkovín - terapeutické bielkoviny - sa výrazne líšia od tradičných chemických liečiv: pôsobenie chemického činidla je zamerané na zablokovanie určitého procesu v tele v konštantnom režime a veľké molekuly proteínu, ako je inzulín, stimulujú proces len v prípade potreby. U zdravého človeka je inzulín produkovaný pankreasom a okamžite vstúpi do mikrocirkulácie, pôsobí cyklicky s charakteristickými vrcholmi pri jedení a udržiava stálu bazálnu hladinu medzi jedlami a v noci. Pri cukrovke sa inzulín podáva subkutánne. Zmena cesty administrácie v tele mení svoj profil činnosti. Vedci spoločnosti Novo Nordisk musia dôkladne študovať proteíny, aby pochopili, ktoré aminokyseliny môžu alebo nemôžu byť nahradené, aby sa dosiahli vlastnosti špecifické pre prípravok, ale zároveň sa vyhýbajú nežiaducim zmenám v jeho vlastnostiach. Na dosiahnutie požadovaného výsledku, napríklad na predĺženie účinku proteínového prípravku, sa tiež používa pridanie bočných reťazcov.

Teraz sa rozvíja 12 rôznych liekov proti cukrovke, ktoré, ako predtým, zostávajú hlavnou činnosťou spoločnosti Novo Nordisk. "Pracovali sme s touto chorobou už od chvíle, kedy táto nika nemala žiadneho záujmu," hovorí pán Thomsen. "Máme jedinečné výskumné kompetencie a teraz len začíname pochopiť, koľko viac sa dá urobiť pre ľudí s cukrovkou."

Inzulínové portfólio "Novo Nordisk"

Problém monitorovania alebo skôr self-monitoringu nad diabetom je často ťažká úloha pre pacientov aj v krajinách s pokročilým systémom zdravotnej starostlivosti. Prieskum uskutočnený v roku 2010 v ôsmich krajinách za účasti 3 000 respondentov ukázal, že tretina respondentov chýba inzulínové injekcie predpísané lekárom, zatiaľ čo 9 z 10 respondentov by chcelo použiť inzulín menej ako raz denne na účinnú kontrolu diabetu. Preto sa špecialisti spoločnosti neustále zapájajú do vývoja nových zlepšených liekov, ktoré spĺňajú individuálne potreby pacientov. Vývoj technológií genetického inžinierstva prispel k vytvoreniu portfólia moderného inzulínu (inzulínových analógov), ktoré vám umožňujú účinne a bezpečne dosiahnuť a udržiavať cieľovú hladinu glukózy v krvi, berúc do úvahy charakteristiky tejto choroby, ako aj medzinárodné a národné odporúčania.

Prísne kontroly hladín cukru v krvi sú potrebné na zníženie rizika závažných komplikácií a účinnejšej liečby. Okrem toho je úspech liečby ovplyvnený zvláštnosťami metabolizmu v dôsledku rasy a etnickej príslušnosti. Na začiatku liečby inzulínom odporúčajú liečebné pokyny buď moderný inzulín s dlhodobým účinkom, alebo v niektorých krajinách vopred zmiešaný dvojfázový inzulín.

Inzulínová terapia sa môže zintenzívniť dvoma spôsobmi: použitím moderného predsmiešaného inzulínu alebo pridaním inzulínu s dlhodobým účinkom krátkodobo pôsobiaceho inzulínu na dlhodobo pôsobiaci inzulín. Portfólio spoločnosti je odlišné v tom, že umožňuje meniť výber liečby a používať princíp individualizácie inzulínovej liečby.

Levemir® je moderný dlhodobo pôsobiaci inzulín na jednorazovú dennú injekciu (a ak je to potrebné, dvakrát denne) určený na liečbu diabetes mellitus typu 1 a 2. Levemir® je oficiálne schválený na použitie u detí od 2 rokov a je prvým bazálnym analógom inzulínu, ktorý je povolený na použitie počas tehotenstva. Použitie lieku Levemir na začiatku liečby inzulínom umožňuje dosiahnuť optimálnu kontrolu glykémie a má menej výrazný vplyv na telesnú hmotnosť. To je dôležité, pretože zavedenie inzulínu je už dávno spojené s nárastom telesnej hmotnosti, čo podľa odborníkov predstavuje prekážku vzniku inzulínovej liečby.

NovoRapid® je najbežnejší inzulín s ultra krátkym účinkom na svete, ktorý užíva počas jedál. Toto je najpredávanejší krátkodobo pôsobiaci inzulín pri diabetes mellitus typu 1 a 2. Okrem toho je schválená pre tehotné a dojčiace ženy. Pacienti s nedostatočnou kontrolou hladiny cukru počas liečby bazálneho inzulínu na dosiahnutie cieľov liečby sa odporúčajú zosilniť s inzulínom NovoRapid®.

NovoMix®30 je dvojfázový moderný inzulín, ktorý uspokojuje potreby tela inzulínu počas jedla a medzi jedlami. Môže sa použiť ako na začiatok, tak aj na intenzifikáciu inzulínovej terapie. Používa sa hlavne na liečbu cukrovky 2. typu.

Inzulíny Levemir® a NovoMix® dosiahli v roku 2010 úroveň trhavín: každý z nich prevýšil za 12 mesiacov 1 miliardu dolárov. Inzulín NovoRapid® sa stal dvojitým trhákom, t.j. jeho predaj predstavoval viac ako 2 miliardy dolárov ročne. Všetky moderné inzulíny od spoločnosti Novo Nordisk sa skúmali v randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách. Bezpečnosť ich používania sa monitoruje pomocou postmarketingových pozorovaní. V roku 2010, v súlade s RD Directions Magazine, autoritatívne publikácie, analýza najúspešnejší obchodnej stratégie a riešenia v oblasti liečiv a biotechnológií, "Novo Nordisk" pre druhý rok v rade bola spoločnosť uznaná ako s "najlepší vývojové portfólio pre liečbu diabetu."

Peptid podobný glukagónu 1 - nová trieda liekov na liečbu diabetu

Antidiabetické portfólio našej spoločnosti nie je obmedzené na inzulín. Pri diabetes mellitus typu 2 je prvým krokom liečby zmena životného štýlu pacienta a používanie tabliet alebo GLP-1 (Viktoza®). Pri nedostatočnej účinnosti týchto opatrení môže byť pacientovi pridelený inzulín. S uvedením produktu Victoza® v roku 2009 spoločnosť Novo Nordisk vstúpila do nového segmentu trhu s liečbou cukrovky: analógmi GLP-1. Viktoza® má 97% podobnosť s prirodzenými hormónmi gastrointestinálneho traktu. Liek Viktoza® sa podáva raz denne a ako prirodzený GLP-1 liek stimuluje sekréciu inzulínu pankreatickými beta-bunkami iba pri zvýšenej hladine cukru v krvi.

Liečba GLP-1 je hlavnou inováciou pri liečbe cukrovky typu 2, pretože zníženie hladín glukózy v krvi spôsobené liekom nie je takmer spojené s rizikom hypoglykémie. Liek je schválený na použitie u dospelých s diabetom 2. typu v prípadoch, keď zmeny životného štýlu a liečba metformínom - najbežnejším liekom na liečbu diabetu 2. typu - neumožňujú dosiahnuť cieľovú hladinu glukózy v krvi. Za menej ako dva roky sa Viktoza® stala vedúcou drogou v triede GLP-1 vo svete a dnes je prítomná na viac ako 60 trhoch; používa ho viac ako 700 tisíc ľudí. V roku 2011 úroveň predaja lieku Viktoza® presiahla 1 miliardu dolárov, t. J. Nová droga sa stala prekážkou.

Liečba inzulínom - neustále hľadanie rovnováhy

Ľudia s cukrovkou, ktorí dostávajú inzulínovú terapiu, by mali každý deň hľadať rovnováhu. Nedostatočná dávka lieku vedie k hyperglykémii av budúcnosti môže spôsobiť také závažné komplikácie ako strata zraku, chronické zlyhanie obličiek, amputácia dolných končatín. Nadmerná dávka vedie k prudkému zníženiu hladiny cukru v krvi, k nebezpečnému vývoju život ohrozujúceho stavu - hypoglykemickej kóme.

Hypoglykémia, ktorú môže pacient zastaviť príjmom uhľohydrátov, patrí do pľúc. Hypoglykémia sa považuje za závažnú, pretože na jej odstránenie je potrebná pomoc inej osoby na injekciu glukózy, glukagónu alebo pomoc pri požití sacharidov pacientovi, ktorý nemôže jesť sám. U pacientov s cukrovkou s dobrou kompenzáciou (indikátorom glykovaného hemoglobínu alebo HbA1c menej ako 7,0%) sa ľahká hypoglykémia môže vyskytnúť 1-2 krát týždenne. Ak pacient dostane liečbu znižujúcu hladinu glukózy a jeho cieľová hladina glykémie sa blíži k normálnym hodnotám odporúčaným Americkou asociáciou európskych diabetikov a Ruskej asociácie endokrinológov, nie je možné úplne vyhnúť sa hypoglykémii pri dosiahnutí cieľovej hladiny glykémie. Súčasne sú príznaky nízkej hladiny glukózy v krvi veľmi nepríjemné: zmätenosť, závraty, triaška, búšenie srdca a potenie. Rozvíjajú sa náhle a takmer všetci diabetickí pacienti sa ich snažia vyhnúť. Ak nezačnete liečbu včas, hypoglykémia môže viesť k vzniku záchvatov alebo strate vedomia av zriedkavých prípadoch k ireverzibilným neurologickým poruchám alebo smrti.

Napriek vysokej prevalencii hypoglykémie vo všeobecnosti je ťažká hypoglykémia našťastie na štruktúre úmrtnosti na diabetes mellitus iba 3-4%. Preto nie je prekvapujúce, že mnohí pacienti a dokonca lekári odmietajú znížiť hladinu cukru v krvi na odporúčanú úroveň. V dôsledku toho sa hypoglykémia stáva jednou z hlavných prekážok dosiahnutia blízkej normálnej hladiny glykémie, nevyhnutnej na prevenciu neskorých vaskulárnych komplikácií cukrovky. Aj keď z krátkodobého hľadiska vedľajšie účinky vysokej hladiny glukózy v krvi nemusia mať veľký vplyv na kvalitu života, ale v priebehu času je pravdepodobné, že telo vyvinie nezvratné zmeny. Európska prospektívna štúdia EPIC-Norfolk odhalila priamu súvislosť medzi hyperglykémiou a rizikom kardiovaskulárnych ochorení (zvýšenie HbA1c o 1% zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení 1,31 krát, p < 0,001) [1]. Сходные данные были получены в исследовании ARIC [2]. Хорошо известное исследование UKPDS [3] показало, что снижение HbA1c на 1% ассоциировалось со снижением риска инфаркта миокарда на 14%, инсульта – на 12%. В исследовании ADVANCE повышение уровня HbA1c на 1% выше 6,5% в отношении микрососудистых осложнений и выше 7% в отношении макрососудистых осложнений ассоциировалось с увеличением на 40% риска микрососудистых осложнений и на 38% – макрососудистых (р < 0,0001). Таким образом, необходимость достижения целевых значений гликемии в настоящее время доказана.

Perspektívny vývoj

Hlavným cieľom výskumu spoločnosti v oblasti cukrovky je nájsť nové metódy liečby, ktoré bezpečne a účinne znižujú hladinu glukózy v krvi a zároveň znižujú riziko vzniku nízkej hladiny cukru v krvi (hypoglykémia). Jedným zo spôsobov, ako znížiť riziko hypoglykémie a následne dosiahnuť prísnejšiu kontrolu hladín cukru v krvi, je použitie "špeciálneho" geneticky upraveného inzulínu, ktorý presnejšie simuluje pôsobenie inzulínu v tele zdravého človeka.

Na uspokojenie potreby bazálneho inzulínu boli vytvorené dlhodobé inzulínové analógy. Avšak aj napriek tomu, že vykazovali nižšie riziko nadmerného zníženia hladiny cukru v krvi v porovnaní s ľudským inzulínom, použitie inzulínových prípravkov, ktoré sú k dispozícii v súčasnosti, je stále spojené s významnou absorpčnou variabilitou, čo môže viesť aj k vzniku hypoglykémie, ktorá je v noci mimoriadne nepríjemná. Okrem toho sa tieto inzulíny musia podávať každý deň v rovnakom čase. Novo Nordisk preto vyvinul nový liek, inzulín degludek (Tresiba®).

Tresiba® je bazálny inzulínový analóg superlokového účinku na podanie jedenkrát denne s plochým profilom účinku, ktorý môže znížiť riziko hypoglykémie. V prípade potreby môžete upraviť čas podávania inzulínu. Rayzodeg® je rozpustná kombinácia liekov Tresiba® a NovoRapid® (inzulín aspart), ktorá zabezpečuje kontrolu hladiny glukózy v krvi ako po jedle, tak medzi jedlami.

Tablety s inzulínom

Okrem nového a vylepšeného injekčného inzulínu Novo Nordisk vyvíja inzulín na perorálne podávanie vo forme tabliet. V roku 2012 sa dosiahli povzbudivé výsledky, ale stále existuje veľa technologických otázok.

Inzulín a GLP-1 sú komplexné proteínové prípravky a pri požití v gastrointestinálnom trakte sú vystavené tráviacim enzýmom, ktoré rozkladajú proteíny, čo je nevyhnutné pre trávenie a asimiláciu potravy. Súčasne sú zničené bielkovinové lieky, ktoré by mali zostať nezmenené. A aj keby sme predpokladali, že sa nejako zachovali v žalúdku, je ťažké, aby tieto molekuly prechádzali membránami intestinálnych enterocytov a vstúpili do krvného obehu.

Okrem toho musia byť bielkoviny v určitom množstve absorbované v organizme a zostávajú v krvi v určitej koncentrácii na potrebnú dobu - bez ohľadu na to, či je pacient hladný, či už jedol alebo trpí hnačkou. "Pracujeme na tvorbe inzulínu a GLP-1 na perorálne podávanie asi päť rokov. Môžem povedať, že keď sme začali, myslel som si, že je takmer nemožné, "hovorí doktor Peter Kurtshals, senior viceprezident a vedúci výskumu cukrovky v spoločnosti Novo Nordisk. "Som však povzbudený pokrokom, ktorý sa dosiahol." Mnoho spoločností sa pokúsilo získať perorálny inzulín, ale nikto nebol schopný poskytnúť dôkaz o ich koncepcii a my sme už tak blízko. "

Pohodlie je kľúčom k úspechu

Dnes, keď je človek diagnostikovaný diabetes typu 2, je zvyčajne predpísaný liek na zníženie hladiny glukózy vo forme tabliet, ako je metformín. Avšak u mnohých ľudí s diabetom typu 2 ochorenie postupuje v priebehu času do štádia, kedy je potrebná liečba inzulínom pre účinnú kontrolu krvného cukru. V tomto prípade inzulínové injekcie vydesia veľa. Lekári sú často nútení presvedčiť a trénovať pacientov na účinné a bezpečné používanie inzulínu. Prechod na inzulínovú liečbu je preto často oneskorený, čo môže mať vážne zdravotné dôsledky.

Inzulín vo forme tabliet by pacientom umožnil začať liečbu inzulínom skôr a proces liečby by bol oveľa jednoduchší.

Znalosti a skúsenosti

Spoločnosť Novo Nordisk sa zaviazala k víťazstvu nad cukrovkou, čo vysvetľuje významnú investíciu času a peňazí do vývoja perorálnych foriem inzulínu a GLP-1. Peter Kurtskhals verí, že spoločnosť zamestnáva najlepších špecialistov v tejto oblasti, ktorí na oplátku majú vo svojom arzenáli 90 rokov skúseností svojich predchodcov v štúdii inzulínu a 20 rokov skúseností s GLP-1. To má veľký význam pri vývoji liekov na orálnu správu a to je naša hlavná výhoda oproti konkurencii.

Zatiaľ čo Novo Nordisk je odborníkom na štúdium molekúl bielkovín, na vytvorenie takýchto orálnych prípravkov je potrebné vyvinúť novú technológiu, ktorá umožní aktívnym zložkám dosiahnuť ciele. Počas posledných piatich rokov spoločnosť získala značné znalosti a skúsenosti v tejto oblasti a dohoda o udeľovaní licencií a partnerstve bola uzatvorená so spoločnosťami, ktoré majú technológie na perorálnu absorpciu dávkových foriem bielkovín. "Pre Novo Nordisk je tento výskum novou etapou vývoja: tvorba technológií, zvieracie modely a návrh experimentálnych klinických štúdií," hovorí Peter Kurtshals. "V dôsledku toho sú v klinických štúdiách fázy 1 dva perorálne inzulínové prípravky a tri perorálne prípravky s GLP-1."

"Máme dlhú cestu. Pred nami sú ešte mnohé prekážky a ešte stále nie sme si istí, že ich budeme schopní prekonať, - dodáva Peter Kurtshals. "Pri pohľade na myšlienky a na naše úspechy sa domnievam, že Novo Nordisk bude prvou spoločnosťou, ktorá vytvorí perorálny inzulín a GLP-1."

referencie

1. Khaw K.T., Wareham N., Bingham S., Luben R., Welch A., Day N. Asociácia hemoglobínu A1c s kardiovaskulárnou chorobou a dospelými: Európske perspektívne vyšetrenie rakoviny v Norfolku // Ann. Intern. Med. 2004. Vol. 141 (6). P. 413-420.

2. Perorálne hypoglykemické činidlá a diabetes mellitus / Hung Y.C., Lin C.C., Wang T.Y., Chang M.P., Sung F.C., Chen C.C. Diabetes Metab Res Rev. 2013 19. augusta: 10.1002 / dmrr.2444.

3. Skupina UKPDS (Prospective Diabetes Study). Intenzívna kontrola glukózy v krvi so sulfonylmočovinami alebo inzulínom v porovnaní s bežnou cukrovkou (UKPDS) / Lancet. 1998. No. 352. R. 837-853.