endokrinológia

• Diagnostika

1) lieky, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu. Stimulujú syntézu a sekréciu inzulínu b-bunkami pankreasu.

Takéto liečivá zahŕňajú sulfonylmočovinu a nesulfonylmočovinu (glinidy);

2) liečivá, ktoré znižujú odolnosť tkanív voči inzulínu. Znižujú tvorbu glukózy v pečeni a tiež zvyšujú využitie glukózy tkanivami. Táto skupina zahŕňa biguanidy a tiazolíndióny;

3) lieky, ktoré inhibujú absorpciu sacharidov v gastrointestinálnom trakte. Táto skupina zahŕňa inhibítory a-glukozidázy.

Prípravky sulfanylmočoviny zahŕňajú glybenklamid, gliklazid, glimepid, glipizid, glikvidón. Prípravy tejto skupiny pôsobia na b-bunky pankreasu.

Indikácie pre použitie týchto liekov: diabetes mellitus typu II novo diagnostikovaný v kombinácii so známkami nedostatočnej sekrécie endogénneho inzulínu; prítomnosť postprandiálnej hyperglykémie; starý a starý vek; neznášanlivosť na iné lieky na zníženie cukru.

Biguanidy. Z tejto skupiny liekov sa najčastejšie používa metformín. Metformín znižuje intenzitu glukoneogenézy v pečeni, čo vedie k zníženiu tvorby glukózy.

Tiazolidíndióny alebo senzibilizátory. Ide o novú skupinu predformovaných liekov na zníženie cukru. Tieto lieky odstraňujú rezistenciu tkaniva na inzulín, čo je hlavnou príčinou diabetu typu II.

Okrem toho majú senzibilizátory hypolipidemický účinok.

Dve lieky tejto skupiny sú najčastejšie používané: rosiglitazón a pioglitazón.

Indikácie pre predpisovanie tejto skupiny liekov: diabetes mellitus typu II novo diagnostikovaný so známkami rezistencie voči inzulínu v tkanive, ak je diétna terapia neúčinná; nedostatok účinku pri užívaní liekov sulfonylmočoviny a biguanidov; neznášanlivosť na iné lieky na zníženie cukru.

23. Etiológia a patogenéza ketoacidózy

Vo väčšine prípadov sa stav ketoacidózy vyvíja v dôsledku zmeny liečebného režimu vo forme dlhého prechodu alebo úplného neoprávneného prerušenia liečby.

Druhým z príčin ketoacidózy sú akútne zápalové ochorenia, exacerbácia chronických a infekčných ochorení.

Vývoj ketoacidózy je možný počas tehotenstva, kedy dochádza k zvýšeniu potreby inzulínu a vzniku relatívnej rezistencie voči tkanivu. Ketoacidóza sa vyskytuje pri stresových stavoch, ako je šok, sepsa, trauma, chirurgia.

Hlavná úloha patogenézy ketoacidózy patrí do ostrého nedostatku inzulínu. V dôsledku toho dochádza k zníženiu absorpcie glukózy do buniek a v dôsledku toho dochádza k rozvoju stavu hyperglykémie. V prípade porušenia využitia glukózy bunkami v tkanivách sa vyvíja hlad.

To spôsobuje zvýšenie uvoľňovania takých hormónov do krvného obehu, ako sú glukagón, kortizol, adrenalín, ACTH a GH. Tieto hormóny majú opačný účinok ako inzulín, t.j. spôsobujú zvýšenie glukoneogenézy, glykogenolýzy, proteolýzy a lipolýzy. Výsledkom stimulácie glukoneogenézy je zvýšenie syntézy glukózy v pečeni, ktoré vstupuje do krvného obehu a zvyšuje existujúcu hyperglykémiu. Hyperglykémia vedie k zvýšeniu osmolarity plazmy, čo vedie k tomu, že kvapalina z buniek prechádza do krvného obehu. V dôsledku toho sa vyvíja dehydratácia buniek, množstvo elektrolytov v bunke prudko klesá, najprv klesá množstvo draslíka.

ZDRAVOTNÁ MASÁŽ V TRAUMATICKÝCH ŠKÔD
V súčasnosti je terapeutická masáž účinnou terapeutickou metódou používanou na normalizáciu funkcií tela s rôznymi traumatickými poraneniami. Je široko používaný pri spolupráci.

Pôrodné krvácanie
Hlavné príčiny krvácania v prvom trimestri tehotenstva: Spontánne spontánne potraty 1. Krvácanie spojené s pľuzgiermi 2. Cervikálne tehotenstvo 3. Patol.

Doslov
Dúfam, že moje knihy vám umožnia naučiť sa niečo nové o tejto chorobe a jej metódach liečby doma. Stretli ste sa s hlavnými príznakmi ochorenia, rizikovými faktormi.

Stimulanty sekrécie inzulínu

Ak sa dávky metformínu stanú čo najvyššie, lekár sa zamyslí nad pripojením k liečbe iného lieku zo skupiny stimulantov sekrécie inzulínu. V tejto fáze je liečba komplikovaná. Prípravky tejto skupiny spôsobujú, že pankreas vylučuje ďalší inzulín, a preto, ak pacient vzal pilulku a zabudol jesť, množstvo inzulínu v krvi prekročí potrebu, hladina glukózy začne klesať viac, než by sa malo, a hypoglykémia sa rozvinie. V reakcii na toto zníženie pečeň uvoľní dodatočnú glukózu do krvi, viac ako je potrebné, len aby sa udržala bežiaca na stabilnej úrovni. V dôsledku toho nasleduje niekoľko hodín epizóda hyperglykémie (ak bola v noci, vysoký cukor ráno na prázdny žalúdok je nevyhnutný). Prirodzená reakcia pacienta na vysoký ranný cukor bude zvyšovať dávku stimulantu užívaného ráno, čo znova spôsobí hypoglykémiu - tieto výkyvy sa budú čoraz viac otáčať, čo vedie k rýchlemu rozvoju komplikácií.

Preto pri liečbe stimulantov (to platí aj pre liečbu inzulínom) je potrebné dodržať niekoľko dôležitých podmienok.

1. Ak chcete začať užívať a meniť dávku, mali by byť pod dohľadom lekára.
2. Je potrebné prísne dodržiavať pravidlá prijatia stanovené v pokynoch pre danú drogu.

1. Nemôžete ujsť jedno jedlo a musíte počítať množstvo uhľohydrátov prijatých z potravy (pri užívaní liekov - približne a pri liečbe inzulínom - prísne v súlade s jednotkami uhľohydrátov (chleba)).

1. Je potrebné opatrne kontrolovať hladinu cukru individuálnym glukometrom, analyzovať získané výsledky.
2. Mali by ste vždy nosiť so sebou ľahko trávené ("ľahké") sacharidy - niekoľko cukríkov, kúskov cukru, vrecka so sladkou šťavou alebo sladkej (nie odľahčenej) coca-cola (hovorili sme o tom podrobne v kapitole o hypoglykémii).
   

   Preparáty sulfonylmočoviny

   Skupina stimulantov je omnoho väčšia ako liečivá, ktoré zlepšujú citlivosť inzulínových receptorov. Zahrnuté do zoznamu koncesionárskych liekov a najbežnejšie používaných derivátov sulfonylmočoviny (pozri tabuľku č. 60).

nechránený

meno

Trvanie akcie, h

Pred jedlom za 30 až 40 minút, najmenej 15 minút

Pred jedlom za 30 až 40 minút, najmenej 15 minút

modifikované uvoľnenie

Bez ohľadu na jedlo

Gliamap Pliva 1, 2, 3 Glumedex 2 Meglimid 1,2, 3, 4, 6

Bezprostredne pred jedlom

Pred alebo počas jedla

Pred alebo počas jedla

Spočiatku boli vyvinuté sulfónamidy ako antibakteriálne činidlá, ako je Biseptol a Sulfadimin, ktoré sú dnes dobre známe. V procese štúdia prostriedkov tejto skupiny bola zaznamenaná schopnosť niektorých z nich indukovať hypoglykémiu, čo sa stalo základom pre vytvorenie novej triedy liekov. Prvé lieky v tejto skupine sa už nepoužívajú, pretože sú nižšie ako moderné v oblasti bezpečnosti a činnosti - ich "potomkovia" sú oveľa efektívnejšia a vyrábajú sa tiež vo forme, ktorá je vhodnejšia na použitie.

Podľa mechanizmu účinku deriváty sulfonylmočoviny stimulujú produkciu inzulínu: nútia pankreas syntetizovať a uvoľňovať ďalšie množstvo do krvi. Vzhľadom na to, že nemajú žiadny vplyv na procesy, ktorými žľaza znižujú produkciu inzulínu, tieto procesy pokračujú a vlastná, nestimulovaná funkcia pankreasu ďalej klesá. Postupom času to vedie k potrebe zvýšiť efekt zosilnenia. Toto sa dá dosiahnuť len zvýšením dávky stimulantov. Preto je potrebné pochopiť, že potreba zvýšiť dávky týchto liekov je dôsledkom toho, že sa im zvykne zvyknúť a vznik závislosti, ale pokračujúceho diabetu.

Jednou z vlastností sulfónamidov je spomaliť ich vstrebávanie po jedle, takže je pre nich všetko pravidlo: vezmite si ich pred jedlom alebo počas jedla, ale nie po ňom. Výnimkou je Diabeton MV, ktorej účinná látka je uzavretá v špeciálnej matrici, ktorá zaisťuje dobrú nasiakavosť bez ohľadu na jedlo.

Hliny: prípravky slobodnej voľby

Okrem prípravkov sulfonimočoviny stimuluje uvoľňovanie inzulínu a malú skupinu pozostávajúcu z dvoch prostriedkov: jedná sa o glinidy - repaglinid (NovoNorm) a nateglinid (Starlix). Vyznačujú sa nezvyčajne rýchlym hypoglykemickým účinkom, takže tieto lieky je možné užívať bezprostredne pred jedlom. Po jedle by ste ich nemali piť, pretože miera absorpcie v črevách výrazne spomaľuje. Oni "pracujú" na krátku dobu, takže nemá zmysel prijať pilulky vopred. Táto vlastnosť znižuje riziko hypoglykémie.

Prijmite hlinku iba pred hlavnými jedlami - raňajky, obed a večera. Ak sa jedna z jedál vynechá, tabletka sa taktiež stane zbytočnou, čo umožňuje, aby sa človek trpiaci cukrovkou cítil viac voľne a jesť, keď chce, a nie vtedy, keď ho liek vyžaduje. Kontraindikácie pri používaní týchto liekov sú rovnaké ako u iných tablet s nižšou koncentráciou cukru, diabetes typu 1, tehotenstva a dojčenia, ketoacidózy, zlyhania pečene a obličiek. Významnou nevýhodou oboch liekov sú ich značné náklady a, bohužiaľ, nie sú zahrnuté do zoznamu preferenčných liekov.

Hormonálne poruchy

kategórie

• Špecialista vám pomôže (15)
• Zdravotné problémy (13)
• Strata vlasov (3)
• Hypertenzia. (1)
• Hormóny (33)
• Diagnóza endokrinných ochorení (40)
• Žľazy vnútornej sekrécie (8)
• Ženská neplodnosť (1)
• Liečba (33)
• Nadváhou. (23)
• Muž neplodnosť (15)
• Novinky v medicíne (4)
• Patológia štítnej žľazy (50)
• Diabetes mellitus (44)
• Akné (3)
• Endokrinná patológia (18)

Regulácia sekrécie inzulínu

Charakter a mechanizmy regulácie sekrécie inzulínu a sú v súčasnosti predmetom štúdie. Vzhľadom na skutočnosť, že inzulínová funkcia je spojená s akumuláciou energie, stimulácia sympatického nervového systému (impulzy sa vykonávajú cez vlákna, spôsobuje zvýšenie metabolizmu) inhibuje sekréciu inzulínu a stimulácia parasympatického nervového systému (s opačným účinkom) stimuluje sekréciu inzulínu. Denné rytmy sekrécie inzulínu sú s tým spojené.

Liečba diabetu 2. typu

Liečba pacientov s diabetes mellitus (DM) typu 2 zahŕňa:

• a) použitie rôznych liečiv, ktoré ovplyvňujú zníženie absorpcie sacharidov v gastrointestinálnom trakte (akarbóza atď.);
• b) biguanidy (metformín);
• c) inzulín glitazóny alebo senzibilizátory (pioglitazón);
• g) užívanie drog, sekretagogy inzulínu: generácia sulfonylmočoviny II: glyburid, glipizid, gliklazid, gliquidon a sulfonylmočovinové lieky III generácie (glimepirid), ako aj liečivá, deriváty aminokyselín, - repaglinid a nateglinid, ktoré sú regulátory postprandiálnej hyperglykémie alebo stimulátory sekrécie krátkodobo pôsobiaci inzulín.

V tých prípadoch, keď to nie je možné, aby sa dosiahlo kompenzácia diabetu pomocou perorálne antidiabetiká lieky (u pacientov s diabetom 2. typu, s výraznou vád pankreatických ostrovčekov P bunky), sa odporúča použiť kombinovanej terapie (orálna hypoglykemickej liečby + Ince-linoterapiya, ďalšie stredné dĺžky prípravky akcie v noci alebo 2 krát denne).

Lieky na sulfonylmočovinu sú hlavnou skupinou liekov používaných na liečbu cukrovky typu 2. Tieto lieky patria do inzulínových sekretagénov a ich hlavný hypoglykemický účinok je spojený so stimuláciou tvorby a uvoľňovania inzulínu z pankreatických ostrovčekov. V posledných rokoch bol úplne dešifrovaný mechanizmus pôsobenia prípravkov s obsahom sulfónovej kyseliny na stimuláciu sekrécie inzulínu p-bunkami pankreasu. Tieto liečivá sa viažu na zodpovedajúce receptory lokalizované na membránach (3-bunky, menia aktivitu K-ATPázy, prispievajú k uzatvoreniu draslíkových kanálov (Cdt-dependentné kanály) a zvyšujú pomer hladín ATP / ADP v cytoplazme, čo vedie k depolarizácii membrány. obrat podporuje odhalenie kanálov Ca ^ + závislých na napätí, zvýšenie hladiny cytosolického vápnika a stimulácia Exocytóza sekrečných granúl závislých od Ca ^ +, v dôsledku čoho sa obsah sekrečných granúl uvoľňuje v medzistupni intramurální tekutín a krvi. Posledná fáza sekrécie inzulínu je riadená vápenatý / kalmodulin-dependentný Prota inkinazy I. Tak, cielené akcie sulfonylmočovín sú ATP-citlivé draslíkové kanály sú zložené z receptora sulfonylmočoviny [bielkovina s molekulovou hmotnosťou 140 kDa (SUR )] a špecifický proteín - (KIR6.2).

Avšak všetky prípravky sulfonylmočoviny druhej generácie majú väčšie alebo menšie nevýhody, ktoré neumožňujú vo všetkých prípadoch dosiahnuť stabilnú kompenzáciu diabetu a normalizáciu metabolizmu sacharidov tak dlho, ako aj počas jedného dňa. Posledná zmienka je dôsledkom skutočnosti, že vrchol účinku akéhokoľvek liečiva sulfonylmočoviny a zvýšenie post-absorpčnej hyperglykémie sa časom nezhodujú. To vedie na jednej strane k nedostatočnému zníženiu hladiny glukózy v krvi na dlhú dobu a na druhej k vývoju hypoglykémie s rôznou závažnosťou v hodinách po príjme potravy, najmä v prípade nedostatočného množstva alebo preskakovania jedla. Epizódy hypoglykémie sú častejšie u starších pacientov v dôsledku porušenia režimu hypoglykemických liekov v dôsledku poškodenia pamäti. Napríklad pri užívaní gly-benklamidu 2-3 krát pacientov často zabúdajú, či užívali drogu ráno. Aby sa kompenzoval možný nedostatok užívania drogy pred raňajkami, pacient si pred večerou podá dvojitú dávku, čo vedie k vzniku hypoglykémie v noci.

Štúdium molekulárnych mechanizmov pôsobenia sulfonylmočovinových liekov získa údaje, ktoré vrhajú svetlo na procesy interakcie rôznych stimulátory sekrécie inzulínu, a ukázal, že sekretogeny inzulín cez identické konečnom efekte, ktorá sa prejavuje vo zvýšení vylučovania a uvoľňovanie inzulínu z (3-buniek vykonávať túto činnosť prostredníctvom zábere vo vhodnom procese rôznych proteínových a signálnych molekúl.

ATP-citlivé draslíkové kanály sú primárne štruktúry, ktoré interagujú s rôznymi inzulínovými sekretagénmi. Draslíkové kanály citlivé na ATP sú komplexom, ktorý zahŕňa proteín receptoru 1 sulfonylmočoviny s molekulovou hmotnosťou 140 000 (SUR1) a špecifický proteín - takzvaný čistiaci prostriedok s vnútorným draslíkovým kanálom alebo rektifikujúca podjednotka KIR6.2. Gén kódujúci SUR1 receptor, je lokalizovaný na chromozóme 1 LPL 5.1 a patrí do rodiny ATP-binding cassette proteínov (ABC-proteínov), ktoré majú 17 transmembránových domén (TMD), v ktorých sú dva nukleotidsvyazyvyuschih časť - NBF-1 a NBF-2, špecificky v komplexe s Mg ^ + ADP / ATP. Kanály citlivé na ATP sú ako dva proteíny, SUR1 a KIR6.2, ktoré spoločne exprimujú. Lokus KIR6.2 sa nachádza v géne SUR1, t.j. na rovnakom 11 p15.1 chromozóme.

Preto draslíkové kanály citlivé na ATP sú "zostavené" z dvoch odlišných podjednotiek: receptor sulfonylmočoviny, ktorý patrí do skupiny kaziet viažucich ATP a podjednotiek draslíkových kanálikov (CSBhs), tvoriacich póry a regulačnú podjednotku. Boli klonované tri izoformy sulfonylmočovinového receptora: SUR1 - receptor s vysokou afinitou a SUR2, SUR2B - receptory s nízkou afinitou. Štruktúrne, draslíkové kanály v rôznych tkanivách nie sú identické v zložkových podjednotkách. V p-bunkách pankreatických ostrovčekov a neurónoch hypotalamu citlivých na glukózu sa skladajú z SUR1 / KIR6.2; v srdcovom svale, od SUR2A / KIR6.2 a buniek hladkého svalstva ciev, od SUR2B / KIR6.1 (alebo KIR6.2). Ukázalo sa, že schopnosť rôznych liečiv (glibenclamid, glipizid, meglitinidmi a tolbutamid), inhibujú draslíkové kanály (SUR1 / Kir6.2 a SUR2B / Kir6.2) bola 3-6 krát vyššia, než je ich afinita pre tieto receptory s integrátor. Na uzavretie draslíkového kanála je nevyhnutné naviazať jednu zo štyroch väzbových miest sulfonylmočoviny na "kanálový komplex", ktorý je reprezentovaný oktometrickou štruktúrou (SUR / KIR6x) 4.

Kľúčom k pochopeniu mechanizmu účinku rôznych liekov sulfonylmočoviny bol výskum, v ktorom sa ukázalo, že tieto lieky sú kombinované s určitými oblasťami TMD. Glibenklamid je teda v komplexe s 1-5 TMD miestom a tolbutamid, od 12 do 17 TMD, čo naznačuje modulárnu štrukturálnu a funkčnú organizáciu draslíkových kanálov citlivých na ATP. Glibenklamid v dôsledku konformačných zmien narúša interakciu medzi NBF 1 a SUR1 2 v oblastiach TMD 12-17 a najmä TMD 1-5. To zase spôsobuje, že pohyb komplexu TMD2KSH6.2, ktorý je v priamom kontakte s TMD 1-5 SUR1, spôsobí stav "uzavretých draslíkových kanálov". Takýto mechanizmus vyžaduje intaktitu amino-koncového konca KIR6.2. Preto viazanie sulfonylmočoviny na SUR1 určite spôsobuje latentné zníženie požadovanej pevnosti spoja medzi SUR1 a KIR6.2, čo je potrebné pre to, aby KIR6.2 zostal aspoň čiastočne otvorený.

Otvorenie a zatváranie draslíkových kanálov citlivých na ATP, a preto iniciácia sekrécie inzulínu a jeho inhibícia je zabezpečená integráciou ATP s rôznymi podjednotkami draslíkových kanálov. Väzba ATP na karboxy-koncovú doménu KIR6.2 stabilizuje disociáciu SUR1 a KIR6.2 spôsobených glibenklamidom a podporuje uzatvorenie draslíkových kanálov. Integrácia ATP s NBF-1 a Mg2 + ADP s NBF-2 na SUR1 spôsobuje otvorenie draslíkových kanálov.

Hoci glibenklamid a glimepirid majú stimulujúci účinok na sekréciu inzulínu prostredníctvom uzatvorenia draslíkových kanálov citlivých na ATP, mechanizmus tohto vplyvu má určité rozdiely. Bolo zistené, že u glimepiridu sú konštanty rýchlosti asociácie 2,2 až 3-násobné a rýchlosti disociácie sú 8 až 10-krát vyššie ako rýchlosti disociácie glibenklamidu. Tieto údaje naznačujú, že afinita glimepiridu ku receptoru sulfonylmočoviny je 2-3 krát nižšia ako afinita glibenklamidu. Okrem toho je glibenklamid komplexovaný s receptorovým polypeptidom s molekulovou hmotnosťou 140 kDa, zatiaľ čo glimepirid s polypeptidom toho istého receptora, ale s molekulovou hmotnosťou 65 kDa, ktorý je označený ako SURX. Ďalšie štúdie ukázali, že glibenklamid okrem hlavného komplexu s polypeptidom s molekulovou hmotnosťou 140 kDa tiež špecificky tvorí komplexy s proteínmi s molekulovou hmotnosťou 40 a 65 kDa, čo umožňuje naznačiť, že glibenklamid môže byť tiež komplexovaný s SURX proteínom, hoci afinita k takémuto komplexovaniu je významne nižšia ako glimepirid. Všetky vyššie uvedené vyplýva, že cieľové proteíny na receptor-sulfonilmochevi nie glibenklamidom a glimepiridu líšia: pre glibenklamid - SUR1, pre glimepirid - SURX. Obidva proteíny interagujú navzájom a kontrolujú prostredníctvom KIR6.2 otváranie a zatváranie draslíkových kanálov a následne procesy syntézy a uvoľňovania inzulínu v pankreatickom | 3-bunkovom.

Pretože použitie sulfonylmočovinových liečiv na liečbu cukrovky typu 2 sa diskusia o extrapanktickom (periférnom) účinku sulfonylmočovinových liečiv nezastavili. Po mnoho rokov sa výskum v tomto smere uskutočnil v laboratóriu vedenom G.Mullerom. Štúdium in vitro a in vivo účinok glimepiridu, glipizidu, glibenklamid a gliklazid maximálne zníženie hladiny glukózy v krvi a minimálnej sekrécie zvýšenie inzulínu v priebehu 36 hodín po podaní týchto liečiv, bolo zistené, že glimepirid v dávke 90 mg / kg spôsobila maximálne zníženie glukózy v krvi s minimálnou sekréciou inzulínu; Glipizid v dávke 180 μg / kg mal najnižšiu aktivitu znižujúcu glukózu a spôsobil maximálny nárast sekrécie inzulínu; glibenklamid v dávke 90 μg / kg a gliklazid v dávke 1,8 mg / kg boli medzi dvomi extrémnymi indikátormi. Krivky dynamiky koncentrácie inzulínu a glukózy v krvi pri použití týchto liekov sulfonylmočovín boli takmer identické. Avšak pri stanovení koeficientu (priemerný nárast plazmového inzulínu k priemernému poklesu hladiny glukózy v krvi) tieto ukazovatele boli nerovnaké (glimepirid - 0,03, gliclazid - 0,07, glipizid - 0,11 a glibenklamid - 0,16). Tento rozdiel bol spôsobený nižšou sekréciou inzulínu: v glimepiridu bola priemerná hladina inzulínu v plazme 0,6 μED / ml, v gliklazide 1,3; pre glipizid, 1,6 a glybenklamid, 3,3 μED / ml (G.Muller, 2000). Najmenší stimulačný účinok glimepiridu na sekréciu inzulínu predstavuje nižšie riziko hypoglykémie.

Výsledky týchto štúdií ukazujú, že lieky sulfonylmočoviny majú periférny účinok s rôznou mierou závažnosti, ale tento účinok je výraznejší v prípade glimepiridu. Periférne pôsobenie glimepiridu je spôsobené aktiváciou translokácie GLUT-4 (v menšom rozsahu GLUT-2) a zvýšením syntézy tuku a glykogénu v tukovom a svalovom tkanive. V plazmatickej membráne adipocytov pod vplyvom glimepiridu je množstvo GLUT-4 3 až 3,5 krát a inzulín je 7-8 krát vyšší. Okrem toho glimepirid spôsobuje depotoryláciu GLUT-4, čo je povinná podmienka stimulácie kľúčových enzýmov lipogenézy (glycerol-3-fosfát acyltransferázy) a glykogenézy (glykogén syntetázy). Glimepirid, podobne ako glibenklamid, zvyšuje pomer aktivity glykogén syntetázy k 45-5096 maximálneho účinku inzulínu. Zároveň sa aktivita glycerol-3-fosfát-acyltransferázy zvyšuje na 35-40% maximálneho účinku inzulínu. Glimepirid inhibuje aktivitu proteínkinázy A a lipolýzu aktiváciou cAMP-špecifickej fosfodiesterázy.

Nejúčinnejším liekom zo skupiny liekov na báze sulfonylmočoviny je glibenklamid, ktorý bol zavedený do klinickej praxe v roku 1969. Biologický polčas je 5 hodín a hypoglykemický účinok trvá až 24 hodín. Metabolizmus lieku sa vyskytuje hlavne v pečeni tým, že sa stáva dvomi neaktívnymi metabolit, z ktorých jeden sa vylučuje močom a druhý sa vylučuje cez gastrointestinálny trakt. Denná dávka je 1,25-20 mg (maximálna denná dávka 20-25 mg), ktorá je predpísaná v 2, menej často v 3 dávkach počas 30-60 minút pred jedlom. Glibenklamid má najvýraznejší hypoglykemický účinok v celej skupine liečiv sulfonylmočoviny a v tomto ohľade sa považuje za "zlatý štandard". Na domácom trhu je glibenklamid prítomný v tabletách s obsahom 5; 3,5; a 1,75 mg. Okrem toho posledné dve dávkové formy sú mikronizovaná forma, ktorá umožňuje pri nižšej dávke lieku udržiavať svoju terapeutickú koncentráciu v krvi, t.j. s nižšou dávkou liečiva môže dosiahnuť vyššiu účinnosť jeho účinku. Ak je biologická dostupnosť glibenklamidu v tabletách 5 mg 29-69%, potom jeho mikronizované formy - 100%. Glibenklamid (5 mg) sa odporúča užívať 30-40 minút pred jedlom a jeho mikronizované formy - 7-8 minút. Maximálny účinok mikronizovaného glibenklamidu sa takmer úplne zhoduje s post adsorpčnou hyperglykémiou, preto pacienti, ktorí dostávajú mikronizované formy lieku, majú menej pravdepodobne hypoglykemické stavy a ak sa vyvinú, pokračujú v miernom stave.

Glipizid sa používa na liečbu cukrovky typu 2 od roku 1971 a silou svojho hypoglykemického účinku takmer zodpovedá glibenklamidu. Rýchlo a úplne sa absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Biologický polčas v plazme je 2 až 4 hodiny, hypoglykemický účinok trvá 6 až 12 hodín a jeho retardovaná forma trvá 24 hodín.

Spolu s tým boli získané dávkové formy známych liečiv (gliklazid a glipizid) s predĺženým účinkom. Predĺženie účinku týchto liekov je spôsobené použitím technológií, ktoré umožňujú spomaliť vstrebávanie liečiva z čreva.

Gliclazid bol navrhnutý ako hypoglykemické liečivo v roku 1970. Gliclazid je tiež liekom druhej generácie, jeho denná dávka je 30-120 mg (dostupná v tabletách s obsahom 30 mg). Naše štúdie ukázali, že pacienti s liečbou gliclazidom preukázali významný pokles agregácie doštičiek, významné zvýšenie relatívneho indexu dezagregácie, zvýšenie heparínu a fibrinolytickej aktivity, zvýšenie tolerancie voči heparínu, čo nám umožnilo hovoriť o normalizačnom účinku gliklazidu na funkčný stav krvných doštičiek. Zaznamenala sa významná tendencia zlepšovať agregačnú funkciu erytrocytov, ako aj zníženie viskozity krvi pri nízkych stresových namáhaniach. Plazmatické koagulačné faktory koagulácie krvi, fibrinolýza, ukazovatele metabolizmu bielkovín a lipidov mali tendenciu normalizovať. Stabilizuje priebeh mikroangiopatie a v niektorých prípadoch dokonca spôsobuje opačný vývoj.

Glykvidón je tiež derivátom sulfonylmočoviny a je tiež označovaný ako lieky druhej generácie. Tak ako gliclazid, podľa svojich vlastností však úplne nemajú všetky charakteristiky uplatniteľné na túto skupinu. Liečivo je dostupné v tabletách s dávkou 30 mg a denná dávka je 30 až 120 mg. Glykvidón sa líši od tejto skupiny liečiv tým, že 95% lieku užívaného perorálne sa vylučuje cez gastrointestinálny trakt a iba 5% cez obličky, zatiaľ čo takmer 100% chlorpropamidu a 50% glibenklamidu sa vylučuje močom. Účinok glykvidónu znižujúci hladinu glukózy je v porovnaní s uvedenými liekmi slabší.

Navyše, s veľkou spokojnosťou endokrinológov v druhej polovici 90. rokov bol glimepirid navrhnutý na liečbu diabetu 2. typu. Toto je prvé liečivo sulfonylmočoviny, ktoré má predĺžený účinok a nízku terapeutickú dávku (1-4 mg denne) v porovnaní s inými liekmi sulfonylmočoviny. Tieto rozdiely umožnili priradenie glimepiridu tretej generácii prípravkov sulfonylmočoviny.

Glimepirid je prvé liečivo sulfonylmočoviny, ktoré má predĺžený účinok a nízku terapeutickú dávku (1-4 mg denne) v porovnaní s inými liekmi sulfonylmočoviny. Tieto rozdiely umožnili jeho pripisovanie tretej generácii (generácie) liečiv sulfonylmočoviny. Polčas rozpadu glime-pyridu je dlhší (viac ako 5 hodín) ako iné lieky v tejto skupine, čo zaisťuje jeho terapeutickú účinnosť počas dňa. Liečivo sa podáva raz denne v dávke 1-4 mg, maximálna odporúčaná dávka je 6 mg. Glimepirid sa v pečeni úplne metabolizuje na metabolicky neaktívne produkty.

Po mnoho rokov uskutočňujú rôzne farmaceutické spoločnosti výskum zameraný na hľadanie nových perorálnych liekov na zníženie hladiny glukózy. Jedným z takýchto vývojov je syntéza novej orálnej látky na zníženie obsahu cukru - repaglinidu, ktorý je derivátom kyseliny benzoovej. Repaglinid sa štrukturálne týka meglitinidu, v ktorom je prítomná určitá časť glibenklamidu, ktorá nie je sulfurová, a ako prípravky obsahujúce sulfátovú močovú látku stimuluje sekréciu inzulínu mechanizmom opísaným pre prípravky sulfonylmočoviny.

Biguanidy. Druhou skupinou perorálnych hypoglykemických činidiel sú biguanidy, ktorými sú fenetylbiguanid (fenformín), N, N-dimetylbiguanid (metformín) a L-butylbiguanid (buformín).

Rozdiel v chemickej štruktúre týchto liečiv má malý účinok na ich farmakodynamický účinok, čo spôsobuje len nepatrný rozdiel v prejave hypoglykemickej aktivity každého z nich. Metformín sa však v tele metabolizovaný a vylučovaný obličkami nemení, zatiaľ čo fenformín sa vylučuje len 50% a zvyšok sa metabolizuje v pečeni. Tieto lieky nemenia sekréciu inzulínu a neúčinkujú v jeho neprítomnosti. V prítomnosti inzulínu, biguanidy zvyšujú využitie periférnej glukózy, znižujú glukoneogenézu, zvyšujú využitie glukózy v črevách, čo sa prejavuje poklesom hladiny glukózy v krvi tečúcej z čriev; ako aj zníženie zvýšenej sérovej hladiny inzulínu u pacientov s obezitou a diabetom 2. typu. Ich dlhodobé používanie má pozitívny vplyv na metabolizmus lipidov (znižovanie cholesterolu, triglyceridov). Biguanidy zvyšujú množstvo GLUT-4, čo sa prejavuje zlepšením transportu glukózy cez bunkovú membránu. Tento účinok vysvetľuje ich potenciačný účinok na účinok inzulínu. Miesto pôsobenia biguanidov je pravdepodobne aj mitochondriálna membrána. Potlačením glukoneogenézy podporujú biguanidy zvýšenie obsahu laktátu, pyruvátu, alanínu, t.j. látky, ktoré sú prekurzormi glukózy v procese glukoneogenézy. Vzhľadom na skutočnosť, že pri pôsobení biguanidov množstvo zvyšujúceho sa laktátu prekračuje tvorbu pyruvátu, môže to byť základňa pre vznik laktátovej acidózy (laktátovej acidózy).

V Rusku, ako vo všetkých krajinách sveta, sa z skupiny biguanid používa len metformín. Polčas metformínu je 1,5 až 3 hodiny. Liečivo je dostupné v tabletách s koncentráciou 0,5 až 0,85 g. Liečebné dávky sú 1-2 g denne (až do maxima 2,55-3 g denne).

Účinok metformínu znižujúci obsah cukru je spôsobený niekoľkými mechanizmami. Zníženie hladiny glukózy v krvi prúdiacej z pečene signalizuje pokles rýchlosti a celkového množstva glukózy produkovanej pečeňou, čo je dôsledkom inhibície glukoneogenézy inhibovaním oxidácie lipidov. Pod vplyvom metformínu sa využitie glukózy na periférii zvyšuje v dôsledku aktivácie postreceptorových mechanizmov inzulínového účinku, najmä tyrozínkinázy a fosfotyrozínfosfatázy. Navyše periférne účinky pôsobenia metformínu sú tiež sprostredkované jeho špecifickým účinkom na syntézu a skupinu transportérov glukózy v bunke. Využívanie glukózovej sliznice sa zvyšuje. Počet transportérov glukózy (GLUT-1, GLUT-3 a GLUT-4) sa zvyšuje pod vplyvom metformínu v plazmatickej membráne oboch adipocytov a monocytov. Doprava glukózy sa zvyšuje v endotelu a cievnom hladkom svalstve, ako aj v srdcovom svale. Tento účinok vysvetľuje pokles inzulínovej rezistencie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu pod vplyvom metformínu. Zvýšenie senzitivity na inzulín nie je sprevádzané zvýšenou sekréciou pankreasu. V tomto prípade sa na pozadí poklesu inzulínovej rezistencie znižuje bazálna hladina inzulínu v krvnom sére. U pacientov liečených metformínom dochádza k poklesu telesnej hmotnosti, na rozdiel od toho, čo sa môže vyskytnúť pri predávkovaní liekov sulfonylmočoviny a inzulínu. Navyše, strata hmotnosti sa vyskytuje hlavne v dôsledku zníženia tukového tkaniva. Navyše metformín pomáha redukovať sérové ​​lipidy. Toto znižuje koncentráciu celkového cholesterolu, triglyceridov, lipoproteínov s nízkou a veľmi nízkou hustotou a pravdepodobne zvyšuje hladinu lipoproteínov s vysokou hustotou, čo má pozitívny vplyv na priebeh makroangiopatie.

V posledných rokoch sa zistilo, že pod vplyvom metformínu vzrastá fibrinolýza, ktorá je znížená u pacientov s diabetom typu 2 a je ďalším faktorom vzniku trombov a vaskulárnych komplikácií diabetu. Hlavným mechanizmom účinku metformínu na zvýšenie fibrinolýzy je zníženie hladiny inhibítora aktivátora plazminogénu, ku ktorému dochádza u pacientov s diabetom 2. typu bez ohľadu na jeho dávku. Okrem zníženia aktivity inhibítora inhibítora aktivátora plazminogénu 1 metformín tiež znižuje proliferáciu buniek hladkého svalstva v cievnej stene in vitro a mieru aterogenézy u zvierat.

Metformín neznižuje hladinu glukózy v krvi pod normálnu hladinu, čo je dôvod, prečo hypoglykemické stavy chýbajú pri liečbe pacientov s diabetom s týmto liekom.

Zistilo sa, že sulfonylmočovinové liečivá stimulujú sekréciu inzulínu a metformín podporuje využitie glukózy periférnymi tkanivami, t.j. liekov, ktoré ovplyvňujú rôzne mechanizmy, podporujú najlepšiu kompenzáciu cukrovky. Kombinovaná liečba sulfonylmočovinami a metformínom sa dlhodobo používa a má dobrý účinok. Preto niektoré firmy už zvládli výrobu liekov kombinovanej akcie.

Inhibítory alfa-glukozidázy (acarbóza) sú treťou skupinou perorálnych hypoglykemických liekov, ktoré sa v posledných 8 až 10 rokoch široko používajú na liečbu cukrovky na zníženie absorpcie sacharidov z čriev a ktorých hlavný účinok súvisí s inhibíciou aktivity enzýmov zahrnutých do digescie uhľovodíkov. Je známe, že sacharidy v potravinách, z ktorých viac ako 60% sú škrob, sa najskôr hydrolyzujú v gastrointestinálnom trakte špecifickými enzýmami (glykozidázy: beta-glukuronidáza, beta-glukozaminidáza, alfa-glukozidáza atď.) A potom sa rozpadajú na monosacharidy. Tieto sú absorbované cez črevnú sliznicu a vstupujú do centrálneho obehu. Nedávno sa ukázalo, že okrem hlavného účinku inhibícia glukozidáz inhibítorov alfa-glukozidázy zlepšuje periférne využitie glukózy zvýšením expresie génu GLUT-4. Liečivo je dobre znášané pacientmi a môže sa použiť na liečbu pacientov s diabetom typu 2 v prípade, že nie je možné dosiahnuť kompenzáciu metabolizmu sacharidov iba na diéte a primeranom fyzickom namáhaní.

Zvyčajné dávky akarbózy sú od 50 mg denne s postupným zvyšovaním na 50 mg trikrát denne a potom až na 100 mg trikrát denne. V tomto prípade je možné vyhnúť takým nežiaducim javom, ako sú nepohodlie v gastrointestinálnom trakte, plynatosť a voľné stolice. Liek sa musí užívať s prvou spálenou potravou (tj s jedlom). Pri monoterapii acarbózou chýba hypoglykémia.

Potenciátory (alebo senzibilizátory) pôsobenia inzulínu zvyšujú citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Lieky tejto skupiny zahŕňajú glitazóny alebo tiazolidíndióny - pioglitazón a rosigditazón.

Perorálne hypoglykemické činidlá

MD, prof. Lobanová E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hypoglykemické alebo antidiabetické lieky sú lieky, ktoré znižujú hladinu glukózy v krvi a používajú sa na liečbu cukrovky.

Spolu s inzulínom, ktoré sú vhodné len na parenterálne použitie, existuje množstvo syntetických zlúčenín, ktoré majú hypoglykemický účinok a sú účinné pri perorálnom podávaní. Tieto lieky majú hlavné použitie pri diabetes mellitus typu 2.

Perorálne hypoglykemické (hypoglykemické) lieky sú klasifikované podľa hlavného mechanizmu hypoglykemického účinku:

Lieky, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu:

- deriváty sulfonylmočoviny (glibenklamid, glycidón, gliclazid, glimepirid, glipizid, chlorpropamid);

- meglitinidy (nateglinid, repaglinid).

Lieky, ktoré zvyšujú najmä citlivosť periférnych tkanív na inzulín (senzibilizátory):

- biguanidy (buformín, metformín, fenformín);

- tiazolidíndióny (pioglitazón, rosiglitazón, cyglitazón, englitazón, troglitazón).

Lieky, ktoré interferujú s absorpciou uhľohydrátov v črevách:

- inhibítory alfa-glukozidázy (akarbóza, miglitol).

Hypoglykemické vlastnosti derivátov sulfonylmočoviny boli náhodne objavené. Schopnosť zlúčenín tejto skupiny vykazovať hypoglykemický účinok bola objavená v 50-tych rokoch 20. storočia, keď sa pozoroval pokles hladiny glukózy v krvi u pacientov, ktorí dostávali antibakteriálne sulfanilamidové prípravky na liečbu infekčných ochorení. V tomto ohľade sa začalo vyhľadávanie sulfónamidových derivátov s výrazným hypoglykemickým účinkom a bola uskutočnená syntéza prvých derivátov sulfonylmočoviny, ktoré by mohli byť použité na liečbu diabetes mellitus. Prvými takými liekmi boli karbutamid (Nemecko, 1955) a tolbutamid (USA, 1956). Súčasne sa tieto deriváty sulfonylmočoviny začali používať v klinickej praxi. V rokoch 60-70 XX storočia. Ukázali sa prípravky obsahujúce sulfonylmočovinu generácie II. Prvý zástupca liekov sulfonylmočoviny druhej generácie - glibenklamid - sa začal používať na liečbu cukrovky v roku 1969, v roku 1970 začal používať glibornurid, od roku 1972 - glipizid. Takmer súčasne sa objavil gliclazid a glikvidón.

V roku 1997 bol povolený repaglinid (skupina meglitinidov) na liečbu cukrovky.

História aplikácie biguanidov sa datuje do stredoveku, kedy bola rastlina Galega officinalis (francúzska ľalia) používaná na liečbu diabetu. Na začiatku 19. storočia bol z tejto rastliny izolovaný alkaloid galegin (izoamylénguanidín), ale vo svojej čistej forme sa ukázal ako veľmi toxický. V rokoch 1918-1920 Boli vyvinuté prvé lieky - guanidínové deriváty - biguanidy. Následne sa vďaka objaveniu inzulínu pokusy liečiť diabetes mellitus s biguanidmi vybledli do pozadia. Biguanidy (fenformín, buformín, metformín) boli do klinickej praxe zavedené až v rokoch 1957-1958. po derivátoch sulfonylmočoviny prvej generácie. Prvým liekom tejto skupiny je fenformín (v dôsledku výrazného vedľajšieho účinku - rozvoj laktátovej acidózy - bol vyradený z používania). Buformín, ktorý má relatívne slabý hypoglykemický účinok a potenciálne nebezpečenstvo laktátovej acidózy, bol tiež prerušený. V súčasnosti sa z skupiny biguanid používa len metformín.

Tiazolidíndióny (glitazóny) tiež vstúpili do klinickej praxe v roku 1997. Troglitazón bol prvým liekom schváleným na použitie ako hypoglykemické činidlo, avšak v roku 2000 bolo jeho používanie zakázané kvôli jeho vysokej hepatotoxicite. Doteraz sa v tejto skupine používajú dve liečivá - pioglitazón a rosiglitazón.

účinok derivátov sulfonylmočoviny spojené hlavne so stimuláciou beta buniek pankreasu, sprevádzané mobilizáciou a zvýšeným uvoľňovaním endogénneho inzulínu. Hlavným predpokladom pre prejavenie ich účinku je prítomnosť funkčne aktívnych beta buniek v pankrease. Na membráne beta buniek sa deriváty sulfonylmočoviny viažu na špecifické receptory spojené s draslíkovými kanálmi závislými od ATP. Gén pre sulfonylmočovinový receptor sa klonuje. Zistilo sa, že klasický vysoko afinitný receptor sulfonylmočoviny (SUR-1) je proteín s molekulovou hmotnosťou 177 kDa. Na rozdiel od iných derivátov sulfonylmočoviny sa glimepirid viaže na iný proteín konjugovaný s draslíkovými kanálmi závislými od ATP a má molekulovú hmotnosť 65 kDa (SUR-X). Kanál K 6.2 navyše obsahuje intramembránovú podjednotku Kir 6.2 (proteín s molekulovou hmotnosťou 43 kDa), ktorá je zodpovedná za transport draslíkových iónov. Predpokladá sa, že v dôsledku tejto interakcie dochádza k "uzavretiu" draslíkových kanálov beta buniek. Zvyšovanie koncentrácie iónov K + vo vnútri bunky prispieva k depolarizácii membrány, k otvoreniu kanálov Ca2 + závisiacich od potenciálu a k zvýšeniu intracelulárneho obsahu iónov vápnika. Výsledkom je uvoľnenie inzulínu z beta buniek.

Pri dlhodobej liečbe derivátmi sulfonylmočoviny zmizne ich počiatočný stimulačný účinok na sekréciu inzulínu. Predpokladá sa, že je spôsobené znížením počtu receptorov na beta bunkách. Po prerušení liečby sa obnoví reakcia beta buniek na užívanie liekov v tejto skupine.

Niektoré sulfonylmočovinové lieky majú tiež extrapankreakálny účinok. Extrapankreatické účinky nemajú veľký klinický význam, medzi ktoré patrí zvýšenie citlivosti tkanív závislých od inzulínu na endogénny inzulín a zníženie tvorby glukózy v pečeni. Mechanizmus vývoja týchto účinkov je spôsobený tým, že tieto lieky (najmä glimepirid) zvyšujú počet receptorov citlivých na inzulín na cieľových bunkách, zlepšujú interakciu inzulín-receptor, obnovujú transdukciu postreceptorového signálu.

Okrem toho existujú dôkazy, že deriváty sulfonylmočoviny stimulujú uvoľňovanie somatostatínu a tým inhibujú sekréciu glukagónu.

I generácie: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, chlórpropamid.

II generácie: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidón, gliklazid, glipizid.

III generácia: glimepirid.

V súčasnosti sa v Rusku prakticky nepoužívajú prípravky na výrobu sulfonylurey.

Hlavný rozdiel medzi liekmi druhej generácie a derivátmi sulfonylmočoviny prvej generácie je ich väčšia aktivita (50 až 100-krát), čo im umožňuje používať v nižších dávkach a znižuje tak pravdepodobnosť vedľajších účinkov. Jednotliví zástupcovia hypoglykemických derivátov sulfonylmočoviny prvej a druhej generácie sa líšia v účinnosti a znášanlivosti. Takže denná dávka liekov prvej generácie - tolbutamid a chlorpropamid - 2 a 0,75 g; a preparáty II generácie - glibenklamid - 0,02 g; glykvidón - 0,06-0,12 g. Prípravky druhej generácie sú zvyčajne pacientmi lepšie tolerované.

Sulfonylmočovinové lieky majú rôznu závažnosť a trvanie účinku, čo určuje výber liekov na vymenovanie. Najvýraznejší hypoglykemický účinok všetkých derivátov sulfonylmočoviny má glibenklamid. Používa sa ako referencia na posúdenie hypoglykemického účinku novo syntetizovaných liekov. Silný hypoglykemický účinok glibenklamidu je spôsobený tým, že má najvyššiu afinitu k ATP-dependentným draselným kanálom pankreatických beta buniek. V súčasnosti sa glibenklamid vyrába ako vo forme tradičnej dávkovej formy a vo forme mikronizovanej formy - špeciálne drvenej formy glibenklamidu, ktorá poskytuje optimálny farmakokinetický a farmakodynamický profil vďaka rýchlej a úplnej absorpcii (biologická dostupnosť asi 100%) a umožňujúce užívanie liekov menšie dávky.

Gliclazid je po podaní glibenklamidu druhým najčastejšie používaným perorálnym hypoglykemickým prípravkom. Okrem faktu, že gliclazid má hypoglykemický účinok, zlepšuje hematologické parametre, reologické vlastnosti krvi a má pozitívny vplyv na hemostázu a mikrocirkulačný systém; zabraňuje vzniku mikrovaskulitídy, vrátane poškodenie sietnice; inhibuje agregáciu krvných doštičiek, významne zvyšuje relatívny index rozpadu, zvyšuje heparín a fibrinolytickú aktivitu, zvyšuje toleranciu voči heparínu a tiež vykazuje antioxidačné vlastnosti.

Glikvidon je liek, ktorý možno predpísať pacientom so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek, pretože iba 5% metabolitov sa eliminuje cez obličky, zvyšok (95%) cez črevá.

Glipizid s výrazným účinkom je minimálny z hľadiska hypoglykemických reakcií, pretože sa nehromadí a nemá aktívne metabolity.

Perorálne antidiabetiká sú primárne prostriedky liekové terapiu diabetes mellitus 2. typu (na inzulíne nezávislý) a zvyčajne priradené pacientov starších ako 35 rokov bez ketoacidóze, podvýživa, komplikácií alebo sprievodných ochorení, ktoré vyžadujú okamžité inzulín.

Lieky so sulfonylmočovinou sa neodporúčajú pacientom, ktorí majú správnu diétu s dennou potrebou inzulínu vyššou ako 40 U. Tiež nie sú predpísané pre pacientov s ťažkými formami diabetes (v beta-buniek nedostatočnosti exprimované), v prípade, že kóma alebo diabetická ketóza v anamnéze hyperglykémiu nad 13,9 mmol / l (250 mg%) a vysoké nalačno glykozúria na pozadí stravy.

Prechod na liečbu pacientmi s sulfonylmočovinou s diabetes mellitus, ktorí sú na liečbe inzulínom, je možný, ak sú poruchy metabolizmu sacharidov kompenzované pri dávkach inzulínu menej ako 40 U / deň. Pri dávkach inzulínu až do 10 IU / deň môžete okamžite prejsť na liečbu sulfonylmočovinami.

Dlhodobé používanie derivátov sulfonylmočoviny môže spôsobiť vývoj rezistencie, ktorý možno prekonať kombinovanou terapiou s inzulínovými prípravkami. Pri cukrovky typu 1, inzulínové prípravky kombinácii s sulfonylmočovín je možné znížiť dennú požiadavky na inzulínu a zlepšuje priebeh ochorenia, vrátane spomalenia progresie retinopatia, čo do istej miery je spojené s aktivitou angioproteguoe sulfonylmočovín (najmä II generácie). Existujú však náznaky ich možného aterogénneho účinku.

Okrem toho sa deriváty sulfonylmočoviny kombinujú s inzulínom (táto kombinácia sa považuje za vhodnú, ak sa stav pacienta nezlepšuje s vymenovaním viac ako 100 IU inzulínu denne), niekedy sa kombinujú s biguanidmi a akarbózou.

Pri použití sulfónamidové hypoglykemická lieky by mala byť za to, že antibakteriálne sulfónamidy, nepriame antikoagulanciá, fenylbutazón, salicyláty, etiónamidu, tetracyklíny, chloramfenikol, cyklofosfamid inhibujú metabolizmus a zvýšiť efektivitu (možno hypoglykémiu). Pri kombinácii deriváty sulfonylmočoviny s tiazidové diuretiká (. Hydrochlorotiazid, atď.), A CCB (. Nifedipín, diltiazem, atď.) Vo vysokých dávkach dochádza k antagonizmu - tiazidy inhibovať účinok deriváty sulfonylmočoviny v dôsledku otvorenia draslíkových kanálov, a CCL narušiť tok vápenatých iónov v beta-bunkách pankreasu žľaza.

Deriváty sulfonylmočoviny zvyšujú účinok a intoleranciu alkoholu, pravdepodobne v dôsledku oneskorenej oxidácie acetaldehydu. Sú možné reakcie podobné antabusu.

Všetky sulfonamidové hypoglykemické lieky sa odporúčajú užívať 1 hodinu pred jedlom, čo prispieva k výraznejšiemu poklesu postprandiálnej (po jedle) glykémii. V prípade závažných prejavov dyspeptických javov sa odporúča aplikovať tieto lieky po jedle.

Nežiaduce účinky deriváty sulfonylmočoviny, okrem hypoglykémie sú dyspeptických poruchy (vrátane nevoľnosť, vracanie, hnačka), cholestatickej žltačky, prírastok telesnej hmotnosti, reverzibilná leukopénia, trombocytopénia, agranulocytóza, aplastická a hemolytická anémia, alergických reakcií (vr svrbenie, erytém, dermatitída).

Používanie sulfonylmočovín počas tehotenstva sa neodporúča, pretože väčšina z nich patrí do triedy C FDA (Food and Drug Administration, USA), namiesto toho im predpísaná inzulínová terapia.

Starším pacientom sa neodporúča používať dlhodobo pôsobiace lieky (glibenklamid) kvôli zvýšenému riziku hypoglykémie. V tomto veku je lepšie používať deriváty krátkeho rozsahu - gliklazid, glykvidón.

meglitinidmi - Prandiálne regulátory (repaglinid, nateglinid).

Repaglinid je derivát kyseliny benzoovej. Aj napriek rozdiel v chemickej štruktúre zo sulfonylmočovín, ale tiež blokuje ATP-dependentné draslíkové kanály v membránach funkčne aktívnych beta-buniek ostrovčekov pankreasu aparátu, spôsobuje depolarizáciu a otvorenie kalciových kanálov, a tým indukuje inzulínu incretion. Inzulínotropná odpoveď na jedlo sa vyvíja v priebehu 30 minút po aplikácii a je sprevádzaný poklesom hladiny glukózy v krvi medzi jedlami (koncentrácia inzulínu nezvyšuje medzi jedlami). Tak ako pri derivátoch sulfonylmočoviny, hlavným vedľajším účinkom je hypoglykémia. S opatrnosťou je repaglinid predpisovaný pacientom s hepatálnou a / alebo renálnou insuficienciou.

Nateglinid je derivát D-fenylalanínu. Na rozdiel od iných perorálnych hypoglykemických látok účinok nateglinidu na sekréciu inzulínu je rýchlejší, ale menej perzistentný. Nateglinid sa používa hlavne na zníženie postprandiálnej hyperglykémie pri cukrovke 2. typu.

biguanidy, ktoré sa začali používať na liečbu diabetes mellitus typu 2 v 70. rokoch 20. storočia, neindukujú sekréciu inzulínu beta bunkami pankreasu. Ich účinok je určený hlavne potlačovaním glukoneogenézy v pečeni (vrátane glykogenolýzy) a zvýšením využitia glukózy periférnymi tkanivami. Tiež inhibujú inaktiváciu inzulínu a zlepšujú jeho väzbu na inzulínové receptory (to zvyšuje absorpciu glukózy a jej metabolizmu).

Biguanidy (na rozdiel od derivátov sulfonylmočoviny) neznižuje hladinu glukózy v krvi u zdravých ľudí a pacientov s diabetom typu 2 po hladovaní cez noc, ale to zvyšuje významne obmedziť postprandiálnu bez toho aby dochádzalo k hypoglykémii.

Hypoglykemické biguanidy - metformín a ďalšie - je tiež použitý u pacientov s diabetes mellitus typu 2. Okrem hypoglykemickej aktivity, biguanidy dlhodobé užívanie má pozitívny vplyv na metabolizmus lipidov. Liečivá v tejto skupine inhibuje lipogenézy (proces, pri ktorom glukóza a iné látky sa prevedú v tele na mastné kyseliny), aktivovať lipolýzu (proces trávenia tukov, najmä obsiahnuté v tukových triglyceridov na svoje základné mastných kyselín enzýmu lipázy), zníženú chuť do jedla, podporujú úbytok hmotnosti. V niektorých prípadoch je ich použitie je sprevádzané poklesom triglyceridov a LDL cholesterolu (definované pôst) v krvnom sére. Pri diabetes mellitus typu 2 sa poruchy metabolizmu uhľohydrátov spájajú s výraznými zmenami v metabolizme lipidov. Takže 85-90% pacientov s diabetes mellitus typu 2 má zvýšenú telesnú hmotnosť. Preto s kombináciou nadváhy a diabetes mellitus typu 2 sú uvedené lieky normalizujúce metabolizmus lipidov.

Údaj o predpisovaní biguanidov je diabetes mellitus typu 2 (najmä v prípadoch zahŕňajúcich obezitu) s neúčinnosťou diétnej liečby, ako aj s neúčinnosťou liekov sulfonylmočoviny.

Pri absencii inzulínu sa účinok biguanidov nezobrazuje.

Biguanidy sa môžu používať v kombinácii s inzulínom v prítomnosti rezistencie. Kombinácia týchto liekov so sulfonamidovými derivátmi je indikovaná v prípadoch, kedy tieto neposkytujú úplnú korekciu metabolických porúch. Biguanidy môžu spôsobiť vznik laktátovej acidózy (laktátovej acidózy), ktorá obmedzuje užívanie liekov v tejto skupine.

Biguanidy sa môžu používať v kombinácii s inzulínom v prítomnosti rezistencie. Kombinácia týchto liekov so sulfonamidovými derivátmi je indikovaná v prípadoch, kedy tieto neposkytujú úplnú korekciu metabolických porúch. Biguanidy môžu spôsobiť vznik laktátovej acidózy (laktátovej acidózy), ktorá obmedzuje používanie určitých liekov v tejto skupine.

Biguanidy sú kontraindikované v prítomnosti acidózy a sklon k nej (provokovať a zosilniť laktátu akumulácie) za podmienok, ktoré zahŕňajú hypoxii (vrátane srdcovej a respiračné zlyhanie, akútna fáza infarktu myokardu, akútna cerebrovaskulárna insuficiencia, anémia), a ďalšie.

Vedľajšie účinky pozorované biguanidy častejšie ako sulfonylmočoviny (20% vs. 4%), predovšetkým tento nežiaduce účinky z gastrointestinálneho traktu:. Kovovú pachuť v ústach, dyspepsia atď rozdiel sulfonylmočoviny, hypoglykémia pri uplatňovaní biguanidy (napr. Metformín a) sa vyskytuje veľmi zriedkavo.

Laktátovej acidózy, niekedy objaviť pri užívaní metformín, len k vážnym komplikáciám, by však nemal byť podávaný metformín v zlyhania obličiek a podmienok, ktoré môžu viesť k jej rozvoju - poruchy funkcie obličiek a / alebo pečene, srdcové zlyhanie, pľúcne patológie.

Biguanidy sa nemá podávať súčasne s cimetidínom, pretože sa navzájom konkurujú v procese tubulárnej sekrécie v obličkách, čo môže viesť k akumulácii biguanidov ďalej znižuje cimetidín biguanidy biotransformáciou v pečeni.

Kombinácia glibenklamidu (sulfonylmočovina generácia derivát II) a metformín (biguanid) kombinuje optimálne ich vlastnosti, čo umožňuje, aby sa dosiahol požadovaný účinok hypoglykemický pri nižšej dávke každého lieku a znížiť tým riziko nežiaducich účinkov.

Od roku 1997 zahŕňa aj klinickú prax tiazolidíndióny (glitazóny), Chemická štruktúra je založená na tiazolidínovom kruhu. Táto nová skupina antidiabetík zahŕňa pioglitazón a rosiglitazón. Lieky tejto skupiny zvyšujú citlivosť cieľových tkanív (svalov, tukového tkaniva, pečene) na inzulín, nižšiu syntézu lipidov vo svaloch a tukových bunkách. Tiazolidíndióny sú selektívne agonisty PPARy receptora (peroxizómový proliferátorom aktivovaný receptor-gama). U ľudí sa tieto receptory nachádzajú v "cieľových tkanivách", ktoré sú nevyhnutné pre účinok inzulínu: v tukovom tkanive, kostrovom svale a pečeni. PPARγ jadrové receptory regulujú transkripciu génov zodpovedných za inzulín, ktoré sa podieľajú na kontrole produkcie, transportu a využitia glukózy. Navyše, gény citlivé na PPARy sa podieľajú na metabolizme mastných kyselín.

Na to, aby mali tiazolidíndióny účinok, je nevyhnutná prítomnosť inzulínu. Tieto lieky znižujú inzulínovú rezistenciu periférnych tkanív a pečene, zvyšujú spotrebu glukózy závislej od inzulínu a znižujú uvoľňovanie glukózy z pečene; zníženie priemerných hladín triglyceridov, zvýšenie koncentrácie HDL a cholesterolu; zabrániť hyperglykémii na prázdny žalúdok a po jedle, ako aj glykosylácii hemoglobínu.

Inhibítory alfa-glukozidázy (akarbóza, miglitol) inhibujú rozpad poly- a oligosacharidov, čím sa znižuje tvorba a absorpcia glukózy v čreve a tým sa zabraňuje vzniku postprandiálnej hyperglykémie. Nezmenené sacharidy užívané s potravou vstupujú do dolných častí malého a hrubého čreva, zatiaľ čo absorpcia monosacharidov sa predlžuje na 3-4 hodiny. Na rozdiel od sulfonamidových hypoglykemických činidiel nezvyšujú uvoľňovanie inzulínu, a preto nespôsobujú hypoglykémiu.

Významnú úlohu v pozitívnom účinku akarbózy na metabolizmus glukózy patrí do glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1), ktorý sa syntetizuje v čreve (na rozdiel od glukagónu syntetizovaného bunkami pankreasu) a uvoľňuje sa do krvného riečiska v reakcii na príjem potravy.

Ukázalo sa, že dlhodobá liečba akarbózom je sprevádzaná výrazným znížením rizika vzniku kardiálnych komplikácií aterosklerotického charakteru. Inhibítory alfa-glukozidázy sa používajú ako monoterapia alebo v kombinácii s inými perorálnymi hypoglykemickými látkami. Počiatočná dávka je 25-50 mg bezprostredne pred jedlom alebo počas jedla a môže sa následne postupne zvyšovať (maximálna denná dávka 600 mg).

Indikácie pre vymenovanie inhibítorov alfa-glukozidázy sú diabetes mellitus 2. typu s neúčinnosťou diétnej terapie (ktorej priebeh musí trvať najmenej 6 mesiacov), ako aj diabetes mellitus 1. typu (ako súčasť kombinovanej terapie).

Prípravky tejto skupiny môžu spôsobiť dyspeptické javy spôsobené poškodením trávenia a absorpcie uhľohydrátov, ktoré sa metabolizujú v hrubom čreve za vzniku mastných kyselín, oxidu uhličitého a vodíka. Preto vymenovanie inhibítorov alfa-glukozidázy vyžaduje prísne dodržiavanie diéty s obmedzeným obsahom komplexných sacharidov, vrátane sacharóza.

Akarbóza sa môže kombinovať s inými antidiabetikami. Neomycín a Kolestiramin zvyšujú účinok akarbózy, pričom zvyšujú frekvenciu a závažnosť vedľajších účinkov z gastrointestinálneho traktu. Pri kombinácii s antacidami, adsorbentmi a enzýmami, ktoré zlepšujú tráviaci proces, sa účinnosť akarbózy znižuje.

Skupina hypoglykemických látok teda obsahuje množstvo účinných liekov. Majú odlišný mechanizmus účinku, líšia sa vo farmakokinetických a farmakodynamických parametroch. Znalosť týchto funkcií umožňuje lekárovi urobiť čo najviac individuálnu a správnu voľbu terapie.

Ametov A.S. Regulácia sekrécie inzulínu pri normálnom a diabetes mellitus typu 2: úloha inkretínov // BC.- T. 14.- 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dvojitý praktický účinok inhibítora akarbózy - alfa-glukozidázy // Farmateka.- 2004.- č.5, str.39-43.

Basic and Clinical Pharmacology / Ed. B. G. Katstsunga- 1998.- T.2.- str. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Úloha a miesto vakcíny Avandia pri prevencii diabetes mellitus typu 2 // BC 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Liečba diabetes mellitus 2. typu - BC.- 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tablety na liečbu diabetes mellitus typu 2 // - 2006.- T.14.- № 26.- P.1950-1953.

Klinická farmakológia podľa Goodmana a Gilmana / celkom. Ed. AG Gilman, ed. J. Hardman a L. Limberd. Trans. z angličtiny.- M.: Praktika, 2006.- str. 1305-1310.

Mashkovského Lieky: v 2. týždni - 14. vydanie - M.: Novaya Volna, 2000.- 2. - strana 17-25.

Mashkovského Drogy XX storočia.- 1998.- str. 72, 73.

Mikhailov I.B. Príručka lekára o klinickej farmakológii: príručka pre lekárov - SPb.: Foliant, 2001.- s. 570-575.

Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V. Metformín je jediný biguanid so širokou škálou akcií odporúčaných IDF ako liek prvej voľby // BC - 2006.- T.14.- № 27.- P.1991-1996.

Racionálna farmakoterapia ochorení endokrinného systému a metabolizmu: ruky. pre praktizujúcich / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova a iní; celkom Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko, M.: Litterra, 2006.- str. 40-59.- (racionálna farmakoterapia: séria príručky pre lekárov, V. 12).

Registrácia liekov v Rusku Radar Patient / Ed. GL Vyshkovskogo.- M.: 2005. - zv. 5.- str. 72-76.

Farmakológia s formuláciou: Učebnica pre lekárske a farmaceutické školy a vysoké školy / Ed. VM Vinogradov, 4. vyd., Corr.. - SPb.: SpecLit., 2006.- 693-697.

Federálne smernice pre používanie liekov (formulárový systém) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- zv. VII.- M.: ECHO, 2006.- str. 360-365.

Charkevich D.A. Farmakológia: učebnica. ed., pererab. a ďalšie..- M.: Geotar-Med, 2002.- str. 433-443.