Gény súvisiace s vývojom cukrovky

• Diagnostika

Existujú alely mnohých polymorfných génov asociovaných s diabetes mellitus typu 1 a v klinickej praxi dostávali názvy predisponujúce gény alebo genetické markery diabetu 1. typu. Bola nájdená aj alergia spojená s nízkym rizikom vzniku cukrovky typu 1, tzv. Protektorov.

Pre porovnávacie charakteristiky "sily" genetických markerov sa používa index relatívneho rizika - pomer rizika ochorenia vyvinutého na uliciach, pozitívne pre tento marker, na pomer ľudí, ktorí sú negatívni. Štúdia s použitím 290 polymorfných mikrosatelitových lokusov umiestnených na všetkých ľudských chromozómoch odhalila viac ako 20 genómových oblastí v rôznych chromozómoch, ktoré môžu byť spojené s vývojom diabetes mellitus 1. typu. Z nich najväčší prínos tvoria gény 2. triedy hlavného histokompatibilného komplexu - systému HLA. Inzulínové gény, CTLA-4, PTPN-22 gény, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri koordinácii imunitnej odozvy atď., Majú najvyššiu hodnotu medzi ostatnými.

HLA lokus (IDDM1)
Hlavný histokompatibilný komplex je tak nazvaný, pretože gény tejto oblasti určujú rýchlosť, ktorou sa odmieta koža alebo akýkoľvek iný tkanivový štep. Gény tejto oblasti kódujú proteíny systému HLA zapojené do implementácie imunitnej odpovede. Zistilo sa, že približne polovica genetického rizika je spôsobená produktmi komplexných génov HLA nachádzajúcich sa na krátkom ramene chromozómu 6. Tento odhad je založený na štúdiách ukazovateľov rizika ochorenia u súrodencov v závislosti od ich identity HLA získaných z rodinného materiálu: toto riziko je 1 % pre úplne odlišných HLA-rôznych súrodencov, 5% pre polo identických súrodencov (s jedným spoločným a jedným odlišným haplotypom) a 16% pre úplne HLA-identické sibi. Za predpokladu, že podiel genetických faktorov na riziku rozvoja cukrovky typu 1 je približne 50%, plný podiel polymorfných alel HLA lokusu možno odhadnúť na 25%. Táto prominentná úloha HLA ako rizikového faktora pre diabetes typu I spôsobuje, že HLA napíše najviac informatívny parameter rozpoznávania pre ľudí s vyšším rizikom vzniku ochorenia, napríklad pri štúdiách jednotlivých populácií, ako sú školáci v krajinách s vysokým rizikom vzniku cukrovky typu 1 alebo zdravých súrodencov u pacientov s diabetom 1. typu.

Vo Fínsku, ktorá má najvyššiu, stále sa zvyšujúcu mieru výskytu diabetu 1. typu, sa HLA typizuje na všetkých novorodencoch a vo vysokorizikových skupinách sa monitorujú imunologické ukazovatele.

V počiatočných štúdiách s použitím sérotypov HLA boli navrhnuté HLA alely triedy I, ako A1 alebo B8, ako markery zvýšeného rizika rozvoja diabetes mellitus 1. typu. Následne boli gény HLA triedy II, ktoré sú v stave nerovnovážnej väzby s uvedenými alelami triedy I, identifikované ako pravé "viníky", ktoré sa zúčastňujú na patogenéze diabetes mellitus 1. typu. Antigény triedy II sú normálne prítomné na povrchu niektorých buniek imunitného systému a zohrávajú hlavnú úlohu pri regulácii imunitnej odpovede. Zároveň sa pôvodne predpokladalo, že zvýšené riziko vzniku ochorenia súvisí s produktmi génov HLA-DR. Ďalej použitie viac špičkových metód ukázalo, že gény HLA-DQ, ktoré sú v nerovnovážnej väzbe s predchádzajúcimi, majú silnejší vplyv na riziko vzniku cukrovky typu 1.

Nakoniec sa všeobecne akceptovalo, že aj keď polymorfizmus génov HLA-DQ má všeobecne dominantný vplyv na riziko ochorenia, gény HLA-DR buď zosilňujú tento účinok alebo niekedy dokonca majú dominantný účinok. Tieto závery potvrdil aj štúdium veľkého počtu etnických skupín.

V európskych populáciách dva typy haplotypov silne predisponujú k rozvoju diabetu typu 1: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 a DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Prvý z nich je najvýznamnejší pre obyvateľov severnej Európy a druhý pre obyvateľov žijúcich na juhu kontinentu. Relatívne riziko rozvoja diabetes mellitus 1. typu o 35 rokov s dvomi vysoko rizikovými HLA haplotypmi je 10-45 pre belochov. Viac ako 80% pacientov je nosičmi jedného alebo oboch týchto haplotypov. Ich účinok na riziko diabetu 1. typu je synergický, s relatívnym rizikom 15-25 pre ľudí, ktorí sú nosičmi DR3 / 4.

Niektoré iné haplotypy majú menej výrazné odhady relatívneho rizika rozvoja diabetes mellitus 1. typu. Je dôležité, aby HLA polymorfizmus mohol mať výrazný ochranný účinok. U ľudí, nosičov haplotypu DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, existuje šesťnásobné zníženie rizika vzniku cukrovky typu 1 v porovnaní s priemerným rizikom populácie. Táto ochrana je dominantná, t.j. jej účinok sa prejavuje aj v prítomnosti haplotypov DR3 alebo DR4 na inom chromozóme. Okrem predispozície je ochrana spojená hlavne s polymorfizmom HLA-DQ alel. Medzi pacientmi so zriedkavou alelou DRJ * 50J (menej ako 1%) môže významné množstvo rekombinantných chromozómov s molekulami DQ okrem DQ * 602, zatiaľ čo pacienti s reverznými kombináciami (DR15 + DQ * 602) neboli opísaní,

HLA-DR molekuly môžu mať zvýšenú citlivosť a ochranu pred diabetes 1. typu. Účinky DR boli najlepšie študované v podtype HLA-DRB1 * 04, čo zvyšuje riziko, ktoré predstavuje DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Ukázalo sa, že podtypy 02, 05 a (v menšej miere) 01 majú predisponujúci účinok a podtypy 03, 04 a 06 nesú dominantnú ochranu.

Štrukturálne znaky molekúl triedy II HLA, ktoré rozlišujú medzi molekuly s vysokým a nízkym rizikom, boli podrobené veľkému počtu štúdií. Veľmi dôležité bolo zistenie, že predispozícia H-DQ B-reťazca určuje malé neutrálne aminokyselinové zvyšky v polohe 57, zatiaľ čo kyselina asparágová je zahrnutá do alel, ktoré určujú rezistenciu. Napríklad v DQB1 * 03 sú subtypy 01 a 02 rovnomerne rozdelené medzi ľudí s DR4 v celej populácii a medzi pacientmi s diabetes mellitus 1. typu má DR4 takmer výlučne podtyp 02. Tieto pozorovania boli následne potvrdené v mnohých etnických skupinách. Význam týchto údajov sa zvyšuje tým, že medzi laboratórnymi NOD myšími, ktoré vyvíjajú spontánny autoimunitný diabetes podobajúci sa ľudskému diabetu 1. typu, exprimované molekuly MHC triedy II (I-Ag7) nemajú Asp na pozícii 57. Kritická úloha pozície 57 pre riziko Toto ochorenie bolo potvrdené demonštráciou, že transgénna expresia molekuly s Asp v pozícii 57 chráni NOD myši pred autoimunitným diabetes.

Predispozície HLA haplotypov v ruskej populácii:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Ochranné HLA haplotypy v ruskej populácii:
• DB1 * 15 DQA1 * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Zistili sme významné rozdiely v súvislosti s etnickými skupinami, ktoré sú charakterizované rôznymi úrovňami chorobnosti. Vyjadrujú sa tak v špecifickosti predisponujúcich alebo obetujúcich haplotypov, ako aj v ich charakteristikách z hľadiska relatívneho rizika.
Takéto rozdiely sa prejavili aj v rámci rovnakej populácie - zmiešanej ruskej populácie žijúcej v európskej časti Ruskej federácie a etnických Rusov žijúcich najmenej tri generácie v regióne Vologda, ktoré sa vyznačujú najvyšším výskytom v krajine.

Štúdia genetických markerov má vysokú prognostickú hodnotu a používa sa na vytváranie skupín rôznych genetických rizík počas lekárskeho genetického poradenstva. Inzulínový gén (INS) (miesto IDDM2) nachádzajúci sa na chromozóme 11 určuje v rôznych populáciách 5 až 15% rodinného rizika vzniku cukrovky typu 1. Predispozičná oblasť IDDM2 zahŕňa samotný INS gén a polymorfný mini-satelit nachádzajúci sa v 5-koncovej časti tohto génu, ktorý sa nazýva 5-VNTR. Skladá sa z tandemových opakujúcich sa jednotiek, ktorých počet sa môže pohybovať od 26 do 200 a viac. V závislosti od počtu opakovaní sú alely VNTR rozdelené do troch tried. Alely triedy I obsahujú od 26 do 63 opakovaní, trieda III - od 141 do 209 opakovaní a stredná dĺžka A trieda, zriedkavo nájdená medzi Európanmi, obsahuje asi 80 tandemových opakovaní.

V európskych populáciách došlo k výraznému zvýšeniu frekvencie výskytu homozygotných genotypov triedy I u pacientov s diabetom 1. typu v porovnaní so zdravými jedincami, čo im umožnilo zaradiť ich medzi genetické rizikové faktory pre vývoj diabetu 1. typu. Zaznamenáva sa heterogenita populácie adhéznej sily tohto markera s diabetes mellitus typu 1, čo sa vysvetľuje genómovou imprintáciou tejto oblasti chromozómu 11, ktorá môže byť spojená s otcom alebo matkou. Gén triedy INS 111 je obetný.

Predpokladá sa, že lokusy MHC a INS interagujú navzájom prostredníctvom expresných produktov, ktoré sa podieľajú na rovnakých alebo prekrývajúcich sa fyziologických procesoch, ktoré sa podieľajú na vývoji diabetu 1. typu. Početné štúdie naznačujú, že prítomnosť alely predispozičných VNTR Aj INS gén triedy príčin znížená expresie proinzulínu izoformy v týmusu (ale nie v B-bunkách), čo znižuje účinnosť centrálnej tolerancie proti všetkým možné epitopy inzulínu predložené B-bunky.

Bolo identifikovaných množstvo génov riadiacich produkciu cytokínov (IL-1, faktor nekrózy nádorov) vrátane mechanizmov deštrukcie, ochrany a opravy b-buniek (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). Gén PTPN22 kóduje lymfoid-špecifickú fosfatázu a inhibuje aktivačný signál receptora T-buniek. IDDMI2 lokus obsahuje gén CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytárny aktivujúci proteín). V blízkosti miesta IDDM7 na dlhom ramene chromozómu 2 existujú gény kódujúce tvorbu hlavného prozápalového mediátora IL-1 a tiež 2 receptory IL-1, ktoré sa podieľajú na vývoji autoagresívnych procesov u diabetes mellitus typu 1. IDDM3 lokus umiestnený na chromozóme 15 je v tesnej blízkosti génu, ktorý určuje tvorbu IL-2. U pacientov s diabetes mellitus sa hladina IL-2 znižuje, čo dáva dôvody na prevzatie ochrannej úlohy tohto cytokínu pri vývoji autoimunitného procesu. Gény s plným názvom sa nachádzajú na krátkom ramene chromozómu 6 v oblasti MHC-b. Okrem toho je miesto s celým názvom neoddeliteľne spojené s génmi kódujúcimi HLA triedu 2. Medzi pacientmi identickými s HLA DR3 / 4 bola zistená zvýšená frekvencia alely TNF-a2. UIFN gén - niektoré z jeho alel sú spojené s diabetom 1. typu v japonskej a fínskej populácii. Boli študované ich komplexné účinky na náchylnosť na diabetes mellitus 1. typu.

Markery cukrovky

MINISTERSTVO ZDRAVIA RUSKEJ FEDERÁCIE: "Vyhoďte meter a testovacie prúžky. Už viac Metformín, Diabeton, Siofor, Glucophage a Januvia! Doprajte si to s tým. "

Diabetes mellitus je nebezpečné ochorenie, ktoré sa môže vyskytnúť v latentnej forme. Doteraz vedci rozlišujú 6 stupňov vývoja cukrovky. Genetická predispozícia na vznik tejto choroby sa však považuje za kombináciu génov. Najznámejšie sú považované za markery diabetes mellitus HLA.

Všetky ukazovatele diabetu prvého typu sú rozdelené do niekoľkých skupín:

1. Imunologické - ICA, GAD a IAA.
2. Genetika - DR4, HLA, DQ a DR3. 3. Metabolické - A1.

Pri štúdiu genetických markerov vedci zistili, že ovplyvňujú miernejší a pomalší klinický priebeh ochorenia.

Hodnota markerov cukrovky typu 1

Podľa vedcov je najspoľahlivejšou súčasťou okamžitej štúdie niekoľko markerov v krvi. Takže napríklad 3 ukazovatele - 95%, 2 - 44%, ale 1 - len 20%.

Určenie protilátok proti dekarboxyláze, inzulínu v periférnej krvi a zložiek Langerhansových ß-buniek je veľmi dôležité na stanovenie predispozície na vývoj diabetu typu I. Nedávna medzinárodná štúdia potvrdila potrebu tohto testu diagnostikovať celý proces.

Aké značky sú efektívnejšie?

Lekárne opäť chcú vkladať na diabetikov. Existuje zmysluplná moderná európska droga, ale o tom mlčí. Je to.

Profil autoprotilátok závisí predovšetkým od pohlavia a veku. Napríklad IA -2 A a ICA sa najčastejšie vyskytujú nie u dospelých, ale u detí. Ale GADA sa vo väčšine prípadov vyskytuje u žien. Takže náchylnosť k vzniku jednotlivých typov autoprotilátok závisí od génov systému HLA. Dôvodom je to, že IA -2 A, ICA a IAA sa vyskytuje najmä ľudí s HLA-DR 4, ale GADA u ľudí s HLA - DR 3. V tomto prípade, ako prax ukazuje, raz niekoľkých typov protilátok prítomných u mladých pacienti. GADA sa naopak nachádza u dospelých. Ako môžete vidieť, definícia GADA umožňuje detekciu väčšiny prípadov autoimunity, ak sa používa ako jediný marker v populácii.

Inzulínová terapia a markery

Mnohí pacienti, u ktorých nebol diagnostikovaný diabetes 1. typu u lekára, vyžadujú špeciálnu inzulínovú liečbu. Každý ukazovateľ, IA -2 A, ICA alebo GADA, slúži ako prognostický faktor pre začatie liečby inzulínom. Vo väčšine prípadov sa to deje od okamihu choroby po tri roky.

Súčasne sa autoprotilátky proti GAD 65 považujú za najšetrnejšie v otázkach inzulínovej liečby (99,4%).

Trpím cukrovkou už 31 rokov. Teraz zdravý. Ale tieto kapsuly sú pre obyčajných ľudí nedostupné, lekárne ich nechcú predávať, nie je pre nich výhodné.

Spätná väzba a komentáre

Momentálne tu nie sú žiadne recenzie alebo komentáre! Vyjadrite svoj názor alebo špecifikujte niečo a pridajte ho!

Včasná diagnostika cukrovky je veľmi dôležitá.

Diabetes typu 1 - ochorenie natoľko závažné, a včasná diagnostika ochorenia umožňuje včasnú liečbu, čo zvyšuje šance na prežitie a znižuje riziko skorých komplikácií, ktoré môžu viesť k smrti pacienta.

Aký je základ pre včasnú diagnostiku cukrovky?

Výsledkom je, že bunky produkujúce inzulín (beta bunky) pankreasu sa rozkladajú a zastavujú ich produkciu. Blokujú tiež účinok viacerých enzýmov.

S vedomím toho môžeme predpokladať, že úroveň autoprotilátok sa môže zvýšiť dlho predtým, ako sa objaví klinický obraz choroby.

Hlavné symptómy alebo indikátory - markery diabetes mellitus typu 1.

Protilátky proti správnym pankreatickým bunkám (ICA) sú hlavnými markery ochorenia. Štúdie ukázali, že deti bez ICA takmer nikdy netrpia diabetes typu 1, na rozdiel od detí s ICA v krvi.

Riziko ochorenia ICA je 70%, bez ICA v krvi -15% v nasledujúcich 10 rokoch. Pred objavením sa symptómov cukrovky môžeme už upozorniť, že dieťa má vysokú pravdepodobnosť vzniku ochorenia. Títo ľudia predstavujú skupinu s vysokým rizikom. Aj keď v čase vyšetrenia dieťa s ICA nemá diabetes v krvi, skôr alebo neskôr sa vo väčšine prípadov ochorenie ešte prejaví.

V štádiu pre-diabetes alebo v prítomnosti klinických prejavov ochorenia sa v krvi vyskytujú protilátky proti inzulínu približne v 35% prípadov. Môžu sa tiež zvýšiť, keď ľudia začnú dostávať inzulínové injekcie.

Tretím dôležitým markerom sú protilátky proti GAD (dekarboxyláza kyseliny glutámovej). Svedčia o autoimunitnom mechanizme ničenia beta-buniek pankreatických ostrovčekov Largenganov, ktorí sú zodpovední za produkciu inzulínu. Protilátky voči GAD môžu byť zistené u pacienta 5-8 rokov pred objavením sa prvých klinických príznakov. U ľudí bez diabetes mellitus s vysokým titrom protilátok proti GAD je riziko diabetu 9-10% (a podľa niektorých údajov až 45%).

Detekcia 2-3 markerov umožňuje na základe analýzy týchto symptómov identifikovať rizikovú skupinu pre diabetes typu 1 a v kontroverzných prípadoch rozlíšiť diabetes typu 1 od typu 2.

Štúdie a diagnostika markerov diabetes mellitus 1. typu sa vykonávajú u ľudí s rizikom 1 až 6 až 12 mesiacov.

Pacienti, ktorí nevyhnutne vykonali diagnostiku cukrovky.

Riziková skupina pre diabetes 1. typu zahŕňa:

- deti a dospievajúci, ktorých rodiny majú rodičov alebo príbuzných, ktorí sú chorí alebo majú túto chorobu, pretože táto choroba je geneticky určená hlavne.

- deti a dospievajúci, ktorí majú vysoké riziko zničenia beta buniek pankreasu v dôsledku predchádzajúcich zranení a infekcií.

Ak napriek tomu diagnóza odhalí príznaky choroby, najprv zodpovedá za zdravie dieťaťa na ramenách svojich rodičov.

Čo robiť?

- Je potrebné vyhnúť sa vírusovým ochoreniam, ktoré priamo alebo nepriamo (prostredníctvom imunitného systému) zničia beta bunky pankreasu a urýchľujú vývoj ochorenia. Patria medzi ne rubeola, príušnica, vírus herpes simplex, vírus chrípky, osýpky.

- Matky potrebujú dojčiť trochu dlhšie na 1-1,5 rokov. Materské mlieko chráni dieťa pred autoimunitnými ochoreniami. Umelé zmesi obsahujú proteín z kravského mlieka, ktorý môže vyvolať vývoj autoimunitnej patológie, vrátane cukrovky typu 1.

- Dodržujte základné princípy zdravého stravovania. Vyňať z potravy produkty s umelými prísadami a konzervačnými látkami, uprednostňujúce prírodné produkty.

- Na zvýšenie odolnosti tela voči stresovým faktorom, aby sa zaistilo vytvrdnutie.

Buďte zdraví a starajte sa o seba a svojich blízkych!

Genetické a autoimunitné markery diabetu

R O S S I S A C F I D E S T I A

Ministerstvo zdravotníctva Trans-Baikal regiónu

Inštitúcia verejného zdravotníctva

LOKÁLNA KLINICKÁ NESPRÁVNA

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 city

Hlavný lekár KKB ______________________

Genetické a autoimunitné markery diabetu

Vedúci KDL Ph.D.

Riziko vzniku cukrovky

Prítomnosť genetickej predispozície k rozvoju diabetes mellitus typu 1 (DM) je známa. Vo väčšine prípadov, je to spojené s ľudskou leukocytárna antigén (ľudský leukocytárna antigén, HLA) na krátkom ramienku chromozóme 6. Vo Švédsku, individuálne riziko vzniku cukrovky typu 1, je v priemere o 0,4% do veku 15 rokov, čo zvyšuje na 0 ° C, 7% u mužov a 0,6% u žien mladších ako 35 rokov. Avšak u príbuzných pacientov s diabetom 1. typu v prvom stupni vzťahu sa toto riziko zvyšuje 8-krát. U detí je riziko vzniku cukrovky typu 1 v priemere 3-6%. Stupeň rizika závisí od toho, či sú inými blízkymi príbuznými nosičmi týchto HLA-haplotypov. V prvom stupni príbuzní, ktorí sú úplne identickí v type HLA, riziko ochorenia je najvyššie (16%). V prítomnosti jedného z týchto haplotypov je riziko ochorenia 9%. Ak nie sú deti v HLA identické, riziko ochorenia je rovnaké ako u bežnej populácie. Vek nástupu choroby je tiež veľmi dôležitý pre stanovenie rizika ochorenia u blízkych príbuzných, pretože nástup až ochorenia do 5 rokov s príbuznými rizikom je 11,7% a 2,3% na začiatku choroby vo veku 10-14 rokov. Avšak iba prítomnosť uvedených génov nevysvetľuje všetky prípady DM typu 1, pretože takýto genotyp je v bežnej populácii veľmi bežný. Externé faktory tiež prispievajú k rozvoju diabetu 1. typu. Patria medzi ne: vírusové infekcie v maternici, najmä výživa v dojčenskom veku (najmä použitie mliečnych bielkovín kravského), prírastok hmotnosti, skorý významné veku matky pri narodení, poradie narodenia. Riziko cukrovky typu 1 sa zvyšuje o 25% pri zvýšení veku matky v nasledujúcich piatich rokoch, čo je najvyššie u prvého dieťaťa a zníženie o 15% pri narodení každého ďalšieho dieťaťa. Mumps, rubeola, cytomegalovírus a najmä vírusy Coxsackie sa považujú za iniciujúce faktory diabetes 1. typu. To je v súlade so sezónnym výskytom cukrovky typu 1, ktorá je najmenšia v letných mesiacoch. Nedostatočný príjem vitamínu D počas zimných mesiacov zvyšuje riziko vzniku cukrovky 1. typu.
Vývoj diabetu 2. typu je vo veľkej miere závislý od udalostí v raných obdobiach života. Zvýšená tolerancia na inzulín u matky počas tehotenstva je spojená s rýchlym rastom detstva a so zvýšeným rizikom vzniku diabetu 2. typu v neskoršom veku. Fyzické cvičenie znižuje riziko diabetu 2. typu. Druh dedičnosti a gény zodpovedné za vývoj diabetu 2. typu nie sú známe. Avšak prítomnosť diabetu 2. typu medzi príbuznými zvyšuje riziko vzniku ochorenia. Navyše zdraví príbuzní prvého stupňa príbuznosti pacienta s diabetom typu 2 sa zvyčajne vyznačujú inzulínovou rezistenciou. U pacientov s diabetom typu 2 typu, ktoré majú medzi príbuznými pacientov s DM 1. typu, znížená funkcia beta-buniek, a tým vyššia je vlastná frekvencia cukrovky typu 1 DQB 1 alely v porovnaní s inými pacientmi s DM 2. typu, čo znamená, na niektorých spojkách typu 1 a 2 sd.

Klinická klasifikácia predovšetkým rozdeľuje diabetes typu 1 a 2. Diabetes typu 1 je rozdelený na 2 podtriedy: autoimunitný typ 1A a idiopatický typ 1B. Diabetes typu 2 zahŕňa všetky prípady, ktoré sa pohybujú od zdanlivej inzulínovej rezistencie s relatívnou insuficienciou sekrécie inzulínu k výraznej poruche sekrécie inzulínu a rezistencii na inzulín. Okrem toho existuje mnoho ďalších foriem ochorenia: dospelý diabetes u mladých ľudí (MODY) so známymi mutáciami, rôzne typy sekundárneho diabetu sprostredkované pankreatitídou, cystickou fibrózou alebo hemochromatózou. Na začiatku ochorenia pred dosiahnutím veku 15 rokov je diagnostika cukrovky 1. typu vo väčšine prípadov zrejmá. Je ťažšie, ak choroba začína v staršom veku, keď klinické príznaky nie sú také výrazné. Niektorí pacienti majú príznaky diabetu 2. typu a funkcia ß-buniek je viac zachovaná ako u diabetes 1. typu. Pacienti nevyžadujú okamžité podávanie inzulínu, ale majú protilátky. Táto forma diabetu je často klasifikovaná ako latentný autoimunitný diabetes dospelých (LADA). Ešte ťažšie je skutočnosť, že medzi dospelými je prevalencia diabetu 1. typu bez autoimunitných markerov vyššia ako u detí. Toto potvrdzuje rovnaká frekvencia prítomnosti autoprotilátok u pacientov s diabetom 1. typu s ketoacidózou a bez nej.

Prevalencia autoimunitného diabetu.

Prevažná väčšina pacientov trpí diabetes mellitus 2. typu (asi 85-90%). Avšak ak sú všetci pacienti s autoimunitnými markermi klasifikovaní ako podtyp diabetu 1. typu, prevalencia cukrovky typu 1 sa významne zvýši, pretože autoprotilátky sa nachádzajú v

10% pacientov s klinickou diagnózou diabetu 2. typu a väčším počtom mladých pacientov. Podľa štúdie, ktorú vypracovali autori v jednom zo švédskych okresov, bolo z 1037 pacientov všetkých vekových skupín s novo diagnostikovaným diabetom u 159 ľudí prítomných autoprotilátky, ale iba 55% prípadov malo klinickú diagnózu diabetu 1. typu. U mladých pacientov (15-34 rokov) sú často prítomné autoprotilátky. U 47% pacientov s diabetom 2. typu a 59% pacientov s neklasifikovaným diabetom je detekovaný najmenej jeden typ protilátky: protilátky proti bunkám ostrovčekov (ICA), protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej (GADA) alebo protilátky proti ostrovčekovému antigénu-2 (IA -2 A). Nie je jasné, či latentný autoimunitný diabetes dospelých s diabetom 1. typu s dlhou počiatočnou fázou alebo či je geneticky odlišný od diabetu 1. typu. Starší pacienti s autoprotilátkami proti bunkám ostrovčekov zvýšili obsah C-reaktívneho proteínu a fibrinogénu so zníženým obsahom albumínu, čo je znak cytokínom závislej akútnej fázy zápalovej odpovede.

Špecifické markery ß-buniek autoimunitného diabetu
Protilátky proti bunkám ostrovčekov (ICA) boli prvými špecifickými markery ß-buniek, ktoré boli objavené v roku 1974. Stanovujú sa imunofluorescenciou s ľudskou pankreasou prvej krvnej skupiny ako antigénom. Citlivosť určenia závisí od špecifickosti konkrétnej žľazy a je ťažké štandardizovať metódu. Zistilo sa, že reaktivita protilátok na bunky ostrovčekov spočíva do istej miery aktivitou protilátok proti špecifickej antigéne dekarboxylázy kyseliny glutámovej 65-kDa (GAD 65) a protilátok proti antigénu ostrovčekov 2 (IA-2A). Niektorí pacienti s vysokými hladinami protilátok proti bunkám ostrovčekov však nemajú protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej a protilátok proti antigénu ostrovčekov-2.
V roku 1983 bol opísaný druhý marker diabetes inzulínové autoprotilátky (IAA). Sú detekované rádioimunoanalýzou so studeným inzulínom. Nevýhodou tejto metódy je, že sa môže použiť na analýzu iba vzoriek zozbieraných počas prvého týždňa od začiatku inzulínovej terapie, pretože inak protilátky proti exogénnemu inzulínu budú interferovať s určením.
Ďalší marker, protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej (GADA) bola identifikovaná v roku 1990. Tieto protilátky sú detegované rádioimunosorbentnou skúškou s rekombinantným humánnym GAD 65 ako antigénom. Vo väčšine prípadov je metóda vysoko citlivá a špecifická.
Posledné druhy špecifických markerov pre ß-bunky opísané, protilátky proti ostrovčekovému antigénu-2 (IA -2A) sú protilátky proti tyrozínfosfatáze. Protilátky proti antigénu ostrovčekov-2 sú tiež analyzované metódou rádioimunoprecipitácie s rekombinantným IA-2 ako antigénom. U mladých pacientov má táto metóda vysokú citlivosť a špecifickosť.
Vo všeobecnej populácii je prognostická hodnota špecifických markerov ß-buniek pre diabetes 1. typu nízka (približne 7%). U príbuzných prvého stupňa príbuznosti je prediktívna hodnota každého z markerov približne 40% a zvýšenie počtu detegovaných autoprotilátok zvyšuje riziko vzniku cukrovky typu 1. Prítomnosť dvoch typov autoprotilátok zvyšuje riziko vzniku diabetu 1. typu u príbuzných prvého stupňa príbuzenstva počas 7 rokov až 55%. U 10% všetkých detí je prítomný najmenej jeden typ špecifických autoprotilátok proti ß-bunkám a v 30% z nich sú detekované dva alebo viac typov autoprotilátok.

Ďalšie autogénne antigény SD

Množstvo ďalších antigénov, napríklad, sialoglykolipid, inzulínový receptor, GLUT 2, karboxypeptidáza H, proteín tepelného šoku 65 a SOX 13 (transkripčný faktor) spojené s vývojom diabetu typu 1, hoci v menšej miere ako špecifické markery beta-buniek. Transglutaminázové protilátky, ktorá je antigénom pre celiakiu, je častejšia u pacientov s diabetom 1. typu ako u všeobecnej populácie (8% a 1%). Celiakia je tiež bežnejšia u pacientov s diabetom 1. typu (5.7%) v porovnaní so zdravými pacientmi (0.25%). U pacientov s diabetom typu 1 sú tiež častejšie ako u kontrolných skupín (2% alebo menej). (6%), peroxidázy štítnej žľazy (8%) a protilátky proti H +, K + - ATPase žalúdka (10%).

Aké sú najlepšie markery pre autoimunitný diabetes?
U pacientov s cukrovkou závisí profil autoprotilátok od veku a pohlavia. Protilátkové bunkové protilátky a protilátky proti ostrovčekovému antigénu 2 sú bežnejšie u detí ako u dospelých. Protilátky k dekarboxyláze kyseliny glutámovej sú častejšie detegované u žien a ich hladina je vyššia v porovnaní s mužmi. Zdá sa, že predispozícia na tvorbu jednotlivých typov autoprotilátok určuje rôzne gény systému HLA, pretože protilátky proti ostrovčekovým bunkám, autoprotilátky proti inzulínu a protilátky proti antigénu ostrovčekov 2 sú najčastejšie u pacientov s HLA-DR4 / DQ8 (DQA1 * 0301 / DQB 1 * 0302) a protilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej u pacientov s genotypmi HLA - DR 3 DQ 2 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201). Súčasne sú u mladších pacientov prítomné viac typov autoprotilátok, zatiaľ čo prítomnosť jedného typu autoprotilátok je charakteristická u pacientov s latentným autoimunitným diabetesom u dospelých. Najvyššia prevalencia protilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej sa pozoruje u dospelých pacientov s diabetom 1. typu (65% a viac), ale je tiež vysoká u pacientov s diabetom 2. typu. Určenie protilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej umožňuje identifikovať väčšinu prípadov autoimunity, ak sa používa ako jediný marker v dospelom veku.

Inzulínová terapia pri autoimunitnom cukrovke

Zvyčajne väčšina pacientov, ktorí neboli klinicky diagnostikovaní diabetom 1. typu, ale pozitívna na autoimunitné markery, potrebuje inzulínovú terapiu po niekoľkých rokoch. Každý z markerov, protilátky proti bunkám ostrovčekov, protilátky proti antigénu 2, protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej, je prognostickým faktorom pre nástup liečby inzulínom v nasledujúcich troch rokoch od okamihu ochorenia (> 70%). V prípade prítomnosti protilátok na dekarboxylázu kyseliny glutámovej sa táto pravdepodobnosť zvýši na 92%. Autoprotilátky na COOH-terminálnu oblasť GAD 65 majú najväčšiu špecifickosť s ohľadom na prognózu inzulínovej terapie (99,4%). Otázka potreby inzulínovej liečby u pacientov s latentným autoimunitným diabetesom u dospelých ihneď po jej zistení ostáva otvorená. V súčasnosti existujú iba obmedzené údaje o bezpečnosti ß-buniek v počiatočnom štádiu liečby inzulínom u pacientov s LADA.

C-peptid ako meranie funkcie ß-buniek

Inzulín sa syntetizuje ako proinzulín v endoplazmatickom retikule ß-buniek. V granulách sa peptid štiepi na C-peptid (väzbový peptid obsahujúci 31 aminokyselín) a voľný inzulín (51 aminokyselín). U zdravých ľudí zvyšuje hladiny glukózy v krvi sekréciu rovnakého množstva C-peptidu a inzulínu. V krvnom obehu sú hladiny inzulínu nízke, pretože inzulín sa rýchlo absorbuje a približne polovica jeho množstva prechádza priamo do pečene obchádzajúc cirkuláciu. Polčas inzulínu v obehu je približne 30 minút pred vylučovaním do moču. Na základe toho je C-peptid najvýhodnejším markerom na produkciu endogénneho inzulínu. Okrem toho zavedenie exogénneho inzulínu nezasahuje do stanovenia C-peptidu.

Funkcia ß-buniek u zdravých ľudí a pacientov s cukrovkou

U zdravých ľudí je sekrécia inzulínu dvojfázová. Prvá fáza sekrécie inzulínu začína bezprostredne po požití glukózy alebo potravy a dosiahne svoj vrchol počas 2-3 minút. Druhá fáza inzulínovej odpovede začína približne 2 minúty po začiatku stimulácie, ale nedá sa zistiť, kým sa nezníži prvá fáza odozvy. Táto druhá časť inzulínovej odpovede trvá približne 1 hodinu alebo tak dlho, kým stimul trvá. Dominantou DM 2. typu je strata prvej fázy sekrécie inzulínu a porušenie druhej fázy sekrécie. Ďalším charakteristickým znakom diabetu typu 2 je periférna inzulínová rezistencia. Ak je možné kompenzovať rezistenciu na inzulín zvýšením produkcie inzulínu, zachová sa normálna glukózová tolerancia. Po vyčerpaní kompenzačných schopností dochádza k narušeniu tolerancie na glukózu alebo diabetu 2. typu.
U pacientov s diabetom 1. typu pozorujú klinické prejavy ochorenia infiltráciu leukocytov okolo ostrovčekov, takzvanú inzulídu a deštrukciu ß-buniek rôzneho stupňa, čo poukazuje na potrebu zavedenia exogénneho inzulínu.
Jedna štúdia ukázala, že pacienti s LADA mali podobný stupeň rezistencie na inzulín, ale výraznejšie porušenie maximálnej inzulínovej odpovede na arginín ako u pacientov s diabetom 2. typu. Na základe toho sa navrhlo, že LADA je charakterizovaná defektom sekrécie inzulínu a zvýšenou rezistenciou na ňu.
U zdravých ľudí je koncentrácia C-peptidu na prázdny žalúdok nízka a zvyšuje sa na rôzne hodnoty, pretože hladina glukózy v krvi stúpa. Preto sa štandardizovaný C-peptid nalačno často používa na detekciu hladiny bazálnej sekrécie inzulínu. Avšak tento ukazovateľ nie je veľmi vhodný na použitie u pacientov mimo kliniky, čo vedie k aktívnemu životnému štýlu. To viedlo autorov k zisťovaniu, či existujú rozdiely v hladinách C-peptidu na prázdnom žalúdku av náhodných vzorcoch po celý deň u pacientov s autoimunitnými markermi a bez nich. Ukázalo sa, že u pacientov s autoimunitnými markermi sa hladiny C-peptidu užívané na prázdny žalúdok a počas dňa mierne líšili. Súčasne u pacientov bez autoimunitných markerov odpovedali ß-bunky zvyšovaním sekrécie inzulínu na príjem potravy. Analýza charakteristickej krivky ukázala, že koncentrácia C-peptidu vo vzorkách odobratých počas dňa (nalačno), ktorá sa rovná 0,30 nmol / l, je oddeľovací bod, čo umožňuje identifikovať autoimunitný diabetes. Prediktívna hodnota testu na detekciu autoimunitného diabetes v hladine C-peptidu až do 0,30 nmol / l je 94% a citlivosť testu na charakteristickú krivku je 65%.

Prognostické faktory zmeny v funkcii β-buniek po diagnostike

Na začiatku vývoja autoimunitného diabetu u detí v porovnaní s dospelými pacientmi je hmotnosť ß-buniek nižšia a pozoruje sa prudké zníženie hladiny C-peptidu. Také parametre ako vek, pohlavie, hladina glykovaného hemoglobínu, typ HLA a autoprotilátky sa použili na sledovanie poklesu funkcie ß-buniek a pokusy sa opisovali pomocou matematických vzorcov. Po začatí liečby inzulínom u mnohých pacientov dochádza k remisii, ale po roku, väčšina z nich ďalej zhoršuje funkciu ß-buniek. U dospelých pacientov sú vysoké hodnoty protilátok proti dekarboxyláze kyseliny glutámovej, ako aj nízke alebo stredné hladiny C-peptidu na začiatku ochorenia rizikovými faktormi pre pokles koncentrácie C-peptidu na nízke hodnoty (100 miliónov).
Stanovenie hladiny C-peptidu počas dňa umožňuje diferenciálnu diagnostiku autoimunitného a neautomunitného diabetes. Autoimunitný diabetes je charakterizovaný nízkou hladinou C-peptidu (Zaregistrujte sa do bulletinu:

Genetická predispozícia na diabetes typu 2. Základný profil. Štúdium polymorfizmov v génoch: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPARgama, P12A, CG), TCF7L2 (IVS3, C> T)

Najmenej 3 hodiny po poslednom jedle. Môžete piť vodu bez plynu.

Štúdium polymorfizmov v génoch:

• KCNJll (ATP-dependentný draslíkový kanál, K23E, C> T), rs5219
• PPARG (transkripčný faktor PPAR gama, P12A, C> G), rs1801282
• TCF7L2 (transkripčný faktor 7, IVS3, C> T), rs7903146
• TCF7L2 (transkripčný faktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

Diabetes typu 2 sa vyskytuje u 85-90% prípadov všetkých foriem diabetu, zvyčajne sa rozvíja u ľudí starších ako 40 rokov. V etiológii tejto choroby má dedičná predispozícia významnú úlohu, zatiaľ čo veľká väčšina ľudí s týmto typom ochorenia má nadváhu.

V súčasnosti je známe viac ako 20 rôznych génov, ktorých polymorfizmus môže predisponovať rizikové faktory rozvoja tejto choroby. Údaje o väčšine týchto možností však nie sú vždy potvrdené v rôznych štúdiách a často sa navzájom odporujú. V tomto paneli skúmame polymorfizmy spojené s nástupom diabetes mellitus typu 2, definované na veľkých vzorkách rôznych populácií.

Identifikácia genetických markerov rizika diabetes mellitus typu 2 umožňuje lepšie porozumieť hlavnému patologickému mechanizmu vývoja tejto choroby, a teda vybrať optimálnu liečbu choroby, ako aj použiť údaje získané na prevenciu diabetu 2. typu u zdravých ľudí.

Rizikové faktory pre rozvoj diabetu typu 2:

• obezita a nízka telesná aktivita;
• patológia metabolizmu sacharidov, dyslipidémia;
• dedičná predispozícia k diabetes mellitus typu 2;
• ochorenia pankreasu spôsobené vystavením vrodeným alebo získaným faktorom (hemochromatóza, bunková fibróza, aseptický zápal, infekcia, trauma, rakovina, resekcia);
• používanie perorálnych kontraceptív, glukokortikoidov a iných hormónov;
• tehotenstva;
• arteriálna hypertenzia, ateroskleróza.

Štúdia umožňuje posúdiť riziko hyperglykémie, diabetes mellitus typu 2 a prevenciu ochorenia vhodnými preventívnymi opatreniami.

Určenie nukleotidovej sekvencie zodpovedajúcich genetických lokusov sa uskutočňuje metódou pyrosekvencie pomocou činidiel a zariadení Qiagen (Nemecko).

• vysoká prognostická hodnota detegovaných rizikových faktorov;
• presnosť určovania genotypu;
• analýza prítomnosti mutácií stačí na to, aby som v živote strávila 1 čas.

Indikácie pre štúdiu:

• Zaťažená rodinná anamnéza diabetu 2. typu;
• v prítomnosti hyperglykémie v minulosti;
• hyperglykémia na prázdny žalúdok;
• hyperglykémia počas tehotenstva (diabetes tehotenstva);
• obezita;
• Pacient patrí rasovým a etnickým skupinám s vysokým výskytom cukrovky.

Diabetes mellitus závislý od inzulínu

Diabetes mellitus závislý od inzulínu (IDDM) je autoimunitné ochorenie, ktoré sa vyvíja s dedičnou predispozíciou k tomuto ochoreniu v dôsledku vyvolania environmentálnych faktorov (vírusová infekcia?, Cytotoxické látky?).

Rizikové faktory rozvoja ochorenia sú zväčšené týmito rizikovými faktormi:

* dedičnosť zaťažená cukrovkou;

* autoimunitné ochorenia, najmä endokrinné (autoimunitná tyroiditída, chronická nedostatočnosť nadobličkovej kôry);

vírusové infekcie, ktoré spôsobujú zápal ostrovčekov Langerhans (insulitída) a poškodenie (a-bunky).

Genetické faktory a markery

V súčasnosti sa nakoniec preukázala úloha genetického faktora ako príčiny diabetes mellitus. Toto je hlavný etiologický faktor cukrovky.

IDDM sa považuje za polygénnu chorobu založenú na najmenej dvoch mutantných diabetických génoch na chromozóme 6. Sú spojené so systémom HLA (D-lokus), ktorý určuje individuálnu, geneticky určenú odozvu organizmu a p-Kelov na rôzne antigény.

Hypotéza polygénneho dedičstva IDDM naznačuje, že v IDDM existujú dva mutantné gény (alebo dve skupiny génov), ktoré recesívnymi prostriedkami zdedia citlivosť na autoimunitné poškodenie ostrovného aparátu alebo zvýšenú senzitivitu ß buniek na vírusové antigény alebo oslabenie antivírusovej imunity.

Genetická predispozícia k IDDM je spojená s určitými génmi systému HLA, ktoré sú považované za markery tejto predispozície.

V posledných rokoch sa vytvorila myšlienka, že okrem génov systému HLA (chromozóm 6) sa gén kódujúci syntézu inzulínu (chromozóm 11) zúčastňuje aj dedičnosti IDDM. gén kódujúci syntézu ťažkého reťazca imunoglobulínu (chromozóm 14); gén zodpovedný za syntézu a reťazca receptora T-buniek (chromozóm 7) atď.

U jedincov s genetickou predispozíciou k IDDM sa zmenila reakcia na environmentálne faktory. Majú oslabené antivírusové imunity a sú extrémne náchylné na cytotoxické poškodenie ß-buniek vírusmi a chemickými faktormi.

Vírusová infekcia

Vírusová infekcia môže byť faktorom, ktorý vyvoláva vývoj IDDM. Najčastejším výskytom IDDM kliniky predchádza nasledujúca vírusová infekcia: rubeola (vírus rubeoly má tropizmus pre ostrovčeky pankreasu, hromadí sa a môže sa v ňom replikovať); Vírus Coxsackie B, vírus hepatitídy B (môže sa replikovať v ostrovných prístrojoch); epidémie mumpsu (1-2 roky po epidémii príušníc, výskyt IDDM u detí sa dramaticky zvyšuje); infekčná mononukleóza; cytomegalovírus; vírus chrípky atď. Úloha vírusovej infekcie vo vývoji IDDM je potvrdená sezónnosťou morbidity (často sa novo diagnostikované prípady IDDM u detí vyskytujú v jesenných a zimných mesiacoch s výskytom v októbri a januári); detekcia vysokých titrov protilátok proti vírusom v krvi pacientov s IDDM; detekcia použitím imunofluorescenčných metód na štúdium vírusových častíc v ostrovčekoch Langerhans u ľudí, ktorí zomreli na IDDM. Úloha vírusovej infekcie vo vývoji IDDM je potvrdená v experimentálnych štúdiách. MI Balabolkin (1994) uvádza, že vírusová infekcia u jedincov s genetickou predispozíciou k IDDM sa podieľa na vývoji ochorenia nasledovne:

* spôsobuje akútne poškodenie ß-buniek (vírus Coxsackie);

* vedie k pretrvávaniu vírusu (vrodená infekcia cytomegalovírusom, rubeoly) s vývojom autoimunitných reakcií v tkanive ostrovčekov.

Z patogenetických hľadísk existujú tri typy IDDM: indukované vírusom, autoimunitné, zmiešané autoimunovírusy.

Prvým štádiom je genetická predispozícia v dôsledku prítomnosti určitých antigénov systému HLA, ako aj génov 11 a 10 chromozómov.

Druhým štádiom je iniciácia autoimunitných procesov v ß-bunkách ostrovčekov pod vplyvom pankreatotropných vírusov, cytotoxických látok a akýchkoľvek iných neznámych faktorov. Najdôležitejším momentom v tomto štádiu je expresia? -Kelov HLA-DR antigénov a glutamát dekarboxylázy, v súvislosti s ktorými sa stávajú autoantigénmi, čo spôsobuje vznik autoimunitnej odpovede organizmu.

Tretia etapa je štádium aktívnych imunologických procesov s tvorbou protilátok proti P-bunkám, inzulínom, rozvoj autoimunitnej insulitídy.

Štvrtou etapou je progresívny pokles sekrécie inzulínu stimulovaný glukózou (fáza 1 sekrécie inzulínu).

Piaty stupeň - klinicky zjavný diabetes (prejav diabetes mellitus). Táto fáza sa vyvíja, keď dôjde k deštrukcii a smrti 85-90% ß-buniek. Podľa Wallenstein (1988) to stále určuje reziduálnu sekréciu inzulínu a protilátky ho neovplyvňujú.

U mnohých pacientov po inzulínovej terapii je choroba v remisi ("diabetická medové týždne"). Jeho trvanie a závažnosť závisí od stupňa poškodenia ß-buniek, ich schopnosti regenerovať a úrovne reziduálnej sekrécie inzulínu, ako aj od závažnosti a frekvencie pridružených vírusových infekcií.

Šiestym štádiom je úplná deštrukcia ß-buniek, úplná absencia sekrécie inzulínu a C-peptidu. Klinické príznaky diabetes mellitus sa obnovia a liečba inzulínom sa stane nevyhnutnou opäť.

Genetické markery diabetu

V súčasnosti IM vedie celosvetovú štruktúru príčin úmrtí [1]. Okrem celosvetového významu CVD vo všeobecnosti, najmä MI, existuje ďalšia závažná choroba civilizácie - diabetes typu 2. V Ruskej federácii k 31. decembru 2016 existuje 4 milióny pacientov s diabetom typu 2, podľa údajov federálneho registra cukrovky v Ruskej federácii podľa údajov Medzinárodnej diabetickej federácie tento ukazovateľ v Ruskej federácii dosahuje 8,5 milióna pacientov. Medzi príčiny smrti u pacientov s diabetom 2. typu je v prvom rade CVD, vrátane MI [2; 3]. Vzhľadom na to, že diabetes typu 2 a CHD sa považujú za kompenzačné ochorenia, predpokladá sa, že existujú spoločné gény zodpovedné za vývoj týchto patológií. Výsledky GWAS o asociácii určitých SNP s chorobami, vrátane diabetu 2. typu a MI, naznačujú úlohu zodpovedajúcich génov v patogenéze týchto ochorení. A preto poskytujú základ pre druhú etapu výskumu, aby sa určil celkový prínos a význam každého kandidátneho génu v patogenéze týchto ochorení [4-6].

Účel: analyzovať moderné údaje o vedeckom výskume venovanom hľadaniu genetických markerov rizika vzniku MI, CHD u pacientov s diabetom 2. typu [7; 8].

Oxidačný stres je nerovnováha v prooxidant-antioxidantovom systéme s posunom k ​​prooxidantom. Reaktívne formy kyslíka (ROS), ktoré sú v prvom rade prisudzované pre-oxidanty, a tým narušiť endogénneho antioxidačného systému (AOS), má škodlivý vplyv na cievny endotel urýchlením degradácie endoteliálneho oxidu dusnatého (NO), aktivovaný prokoagulačnej krvný systém tiež majú škodlivý účinok na kardiomyocyty, čo prispieva k arytmogénnej aktivite myokardu. Takže je jasné, že oxidačný stres hrá dôležitú úlohu v patogenéze infarktu myokardu, neskorých komplikácií diabetu, najmä kardiovaskulárne. Preto štúdie venované štúdiu génov kódujúcich AOS enzýmy sú celkom relevantné a mnohostranné, často protichodné [9-11]. Jedným z génov, ktoré predstavujú v tejto veci najväčšiu hodnotu, je gén SOD3. Tento gén sa nachádza v lokuse chromozóme 4 (4q21), kóduje produkciu extracelulárnej superoksiddizmutazy (EC-SOD), čo je hlavný extracelulárnej antioxidačných enzýmov v krvných ciev spojené s povrchu endoteliálnych buniek a extracelulárnej matrix. Najviac študovaný polymorfizmus génu SOD3 rs699473, ktorý sa nachádza v druhom exóne génu a vedie k nahradeniu arginínu glycínom v 213. polohe polypeptidového reťazca (Arg213Gly). Táto skutočnosť nie je dôsledkom zníženej enzýmovej aktivity, ale zníženej väzbe SOD3 na povrch buniek. Množstvo štúdií ukázalo, že nosiče polymorfizmu Arg213Gly génu SOD3 majú 1,5-násobok vyššej pravdepodobnosti vzniku ochorenia koronárnych artérií než v kontrolnej skupine [12]. A v štúdii DIABHYCAR autoři hodnotili asociáciu génu SOD3 s infarktom myokardu a mortalitou (kardiovaskulárne a všeobecné) u pacientov s diabetom 2. typu. V štúdii bolo 3137 účastníkov registrovaných s diabetom 2. typu, trvanie pozorovania bolo 5 rokov. Vedci študujú šesť jednonukleotidových polymorfizmov v lokalizácii SOD3, ukázali, že alela rs2284659 T inverzne koreluje s vývojom infarktu myokardu a celkovej úmrtnosti. Tak, v tejto štúdii T-alele rs2284659 promótorom SOD3 bola spojená s priaznivejším kardiovaskulárne výsledky u pacientov s diabetom typu 2 [13]. V štúdii uskutočnenej vo Veľkej Británii, hodnotí združenia SNP rs4880 SOD2 gén CHD rizika u pacientov s diabetom 2. typu, autori preukázali asociáciu, ale iba u žien, ktoré trpia diabetom typu 2. [14].

V jednej z týchto prác bola vykonaná analýza asociácie polymorfizmu génu TXNRD2 s vývojom MI na pozadí diabetu typu 2. TXNRD2 je gén, ktorý kóduje mitochondriálnu tioredoxín reduktázu 2, ktorá je súčasťou antioxidačného systému tela. Autori analyzovali 972 pacientov s diabetes mellitus 2. typu, z toho 811 osôb malo komorbiditu ako CHD a 161 pacientov bolo predtým diagnostikovaných MI. Dĺžka pozorovania bola 10 rokov. Boli študované tri SNPs rs1548357, rs4485648 a rs5748469 génu TXNRD2. Dospelo sa k záveru, že polymorfizmus rs 1548357 génu TXNRD2 je spojený s vývojom MI na pozadí diabetu typu 2 [15].

Mnoho genetických štúdií sa venuje metabolizmu lipidov, pretože je jedným z hlavných mechanizmov tvorby CVD. Jedna zo štúdií, ktorá sa uskutočnila v 27 inštitúciách v Brazílii, zahŕňala 386 pacientov s diabetes mellitus typu 2 a MI. Cieľom štúdie bolo preskúmať asociáciu polymorfizmov génov metabolizmu lipidov, čo môže naznačovať riziko vzniku MI u pacientov s diabetom 2. typu. V súlade s účely boli testované na nasledujúcich genetických markerov: APO A1 (A / G -75 a C / T 83), a APO C3 (C / G 3'UTR) nekódujúcej sekvencie, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APOE (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) a 2 LCAT varianty Arg (147) a Tyr (171). Hlavným záverom tejto práce je, že D9N (rs1801177) je do značnej miery asociovaný s vývojom MI (alebo = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). To je vysvetlené skutočnosťou, že polymorfizmus D9N je spojený so zvýšenou hladinou triglyceridov (TP), lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), nízkych hladín lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) [16]. V inej štúdii autori preukázali združenia 192del2 IGF1 polymorfizmu génu, ktorý sa zúčastňuje na nepriamej vaskulárne aterosklerózy vzhľadom k iniciácii zápalovej odpovede, ako je zodpovedná za adhéziu leukocytov na cievny endotel, s vyšším výskytom infarktu myokardu u cukrovky 2. typu. Stojí za povšimnutie iný gén, ktorý hrá dôležitú úlohu v metabolizme lipidov, to je gén lipoproteín lipázy E (APOE). Tento gén je umiestnený na chromozóme 19q13.2, sa skladá zo 299 aminokyselín, ktoré možno identifikovať tri alely jeho (izoformy), je: epsilon2 (ε2), epsilon3 (ε3), a epsilon4 (ε4). Rozdiely medzi troma alelami sa nachádzajú v mieste arginínu a cysteínu (112 a 158) v reťazci aminokyselín. Tak, APO E gén má tri ApoE izoforiem-e2 (cys112 a cys158), ApoE-ε3 (cys112 a arg158) a ApoE-e4 (arg112 a arg158), ktoré sú definované dvoma Snps rs7412 a rs429358, a šesť genotypov: ε2 / ε2, ε2 / ε3, ε2 / ε4, ε3 / ε3, ε3 / ε4 a ε4 / ε4. V jednej z najnovších metaanalýz na metabolizmus lipidov sa zhodnotila asociácia polymorfizmu génu APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4) s rizikom vzniku IHD u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Autori ukázali asociáciu ApoE e4 (ε3 / ε3 a e4 / ε3; ε4 / ε3 a ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 a ε4 / ε3; e4 alely a alelou ε3) so zvýšeným rizikom ischemickej choroby srdca u pacientov s diabetom 2. typu, zatiaľ čo pre mutáciu ε2 toto spojenie nebolo potvrdené. V štúdii uskutočnenej v Ruskej federácii hodnotili autori úlohu génu APO E u pacientov s MI (s eleváciou segmentu ST) bez zamerania na prítomnosť / neprítomnosť takých komorbidít ako je diabetes typu 2. Výsledkom je, že vedci potvrdili odkaz APO E génu, a síce na jeho alely e4 (arg112 a arg158) s nepriaznivým priebehom a prognózou MI. Možno teda urobiť záver, že LPL D9N polymorfizmus polymorfizmus génu 192del2 IGF1 génu ApoE ε4 môžu byť užitočné markery rizika infarktu myokardu, ischemickej choroby typu DM2 srdca [17-19].

Dlho je známe, že existujú formy diabetes mellitus, v patogenéze ktorých genetické defekty funkcie beta-buniek sú rozhodujúce. Výrazným príkladom je MODY-diabetes, z ktorého v súčasnosti existuje viac ako 13 foriem. MODY3 je jednou z najbežnejších foriem MODY-diabetes, pri patogenéze ktorých sa nachádzajú mutácie v géne hepatocytov 1A (HNF1A) jadrového faktora. Najčastejšou mutáciou v géne HNF1A v ruskej populácii, ktorá spôsobuje vývoj MODY3, je p.p291fs, ktorý E.A. Sichko spolu s autormi. Zahraniční kolegovia sa na druhej strane priblížili úlohe génu HNF1A. Študovali spojenie polymorfizmu génu HNF1A s vývojom MI, AH, dyslipidémie a diabetu typu 2. Získali zaujímavé výsledky, ktoré naznačujú, že HNF1a je bežný gén citlivosti na hypertenziu a dyslipidémiu, ako aj na diabetes mellitus typu 1 a 2. Toto potvrdzuje veľkú úlohu tohto génu v patogenéze týchto ochorení a vyžaduje ďalšiu štúdiu [20; 21].

Niekoľko nedávnych štúdií sa venovalo zapojeniu miRNA do vývoja diabetu 2. typu a CVD. Je to spôsobené tým, že miRNA sú základom mnohých patofyziologických procesov vývoja týchto patológií. MikroRNA je samostatná trieda molekúl RNA, ktorá hrá rozhodujúcu úlohu pri post-transkripčnej regulácii expresie 30% všetkých ľudských génov. Okrem toho je miRNA určená v rôznych biologických tekutinách ľudského tela, čo sťažuje diagnostiku a predpovedanie výsledkov. Aktívne uskutočnený výskum zameraný na štúdium miRNA u jedincov s diabetom 2. typu a CVD [22]. V jednej štúdii autori identifikovali 9 siRNA: siRNA-1, siRNA-21 siRNA-26a, m siRNA-27 siRNA-33a, miRNA-33 b, miRNA-133a, siRNA-133b, miRNA-208 u 42 pacientov s typom 2 typu, rozdelených na 2 skupiny v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti diagnostikovanej koronárnej artérie. Bolo boli získané podľa výrazu 21 siRNA, siRNA-26a, 27a-siRNA žiadny štatisticky významný rozdiel medzi týmito dvoma skupinami. V skupine pacientov s CHD sa zvýšila expresia miRNA-21 a siRNA-27a a u skupiny pacientov bez CHD sa znížila expresia miRNA-26a. Výsledky tejto štúdie sú počiatočným štádiom detekcie špecifických miRNA, ktoré sa podieľajú na vývoji kardiovaskulárnych komplikácií u diabetu 2. typu [23-25].

Polymorfizmus génu TCF7L2 si zasluhuje osobitnú pozornosť. Tento gén hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe dysfunkcie ß-buniek a v dôsledku toho vývoja diabetu typu 2, ktorý bol preukázaný v mnohých populáciách Ameriky, Európy, Ázie a Ruska. Dôvodom je, že TCF7L2 gén kóduje jadrový receptor p-katenin, ktorý je aktivátorom Wnt signálnej dráhy. Táto signalizačná dráha hrá hlavnú úlohu pri normálnom vývoji, delení a diferenciácii mnohých buniek vrátane ß buniek pankreasu. Vedci tiež hodnotí asociáciu polymorfizmu rs7903146 ​​TCF7L2 génu a rs10811661 CDKN2A / B gén, ktorý sa tiež podieľa na patogenéze cukrovky typu 2 u pacientov s diabetom typu 2 a infarktu myokardu. S ohľadom na polymorfizmus rs10811661 CDKN2A / B génu údaje sú rozporuplné, na čínske populácie, vedcov preukázali spojitosť tohto polymorfizmu u pacientov s diabetom typu 2 a ischemickej choroby srdca, ale celý rad ďalších štúdií uskutočnených vo Fínsku, Taliansku a Rusku, tento vzťah nebol potvrdený [26- 28]. Vo vzťahu k rs7903146 ​​polymorfizmu génu TCF7L2 v štúdii uskutočnenej v Rusku sa potvrdila asociácia tohto polymorfizmu s diabetes mellitus a diabetes typu 2 u žien [29; 30]. UCP2 je mitochondriálny odpojovací proteín, tj proteín, ktorý rozdeľuje oxidačnú fosforyláciu a syntézu ATP a patrí do skupiny MACP (mitochondriálne proteíny - nosiče aniónov). Tento gén sa nachádza na chromozóme 11q13. Viaceré štúdie dokázali svoju úlohu pri rozvoji diabetes mellitus, obezity a arteriálnej hypertenzie. Autori jednej zo štúdií predstavovali ešte zložitejšiu úlohu a hodnotili prežitie pacientov s diabetes mellitus 2. typu po infarkte myokardu s použitím hodnotenia G-866A (rs659366) hodnotenia polymorfizmu génu UCP2. Bolo hlásené, že pacienti s génom AA genotypu UCP2-866 mali nižšiu mieru prežitia než pacienti s GG / GA genotypmi [31-33].

Len viac ako tucet štúdií sa zameralo na úlohu adiponektínového génu (ADIPOQ) v patogenéze diabetu 2. typu a CVD. Adiponektín je hormón, ktorý sa vyrába len adipocytmi, podieľa sa na metabolizme lipidov a glukózy, má anti-aterogénne a protizápalové účinky. Najviac študované a použiteľné v tejto súvislosti sú dva SNP tohto génu - rs2241766 (T / G polymorfizmus) a rs1501299 (G / T polymorfizmus). V jednej z týchto štúdií bolo cieľom autorov demonštrovať úlohu dvoch SNP (+ 45T> G a +276 G> T) pri rozvoji ochorenia koronárnych artérií u pacientov s diabetom 2. typu. Na konci štúdie autori ukázali, že polymorfizmus +276 G> T (rs1501299) je rizikovým faktorom rozvoja koronárneho srdcového ochorenia u pacientov s diabetom 2. typu. Hoci v inej štúdii uskutočnenej v Európe niekoľko rokov skôr, autori tento vzťah nepreukázali. V dvoch štúdiách vykonaných v Iráne autori ukázali vzťah medzi rs2241766 a rs1501299 ADIPOQ so zvýšeným rizikom ochorenia koronárnych artérií u pacientov s diabetom 2. typu. Okrem toho sa vykonala metaanalýza vrátane dvanástich publikovaných štúdií, 3996 pacientov s diabetom 2. typu a 8876 ľudí ako kontrolnej skupiny. Autori poznamenali, že SNP rs1501299 naopak znižuje riziko ochorenia koronárnych artérií u pacientov s diabetom 2. typu a SNP rs2241766 zvyšuje pravdepodobnosť vzniku ochorenia koronárnych tepien u kaukazskej populácie. Autori však tvrdia, že všetky údaje analyzované v tejto metaanalýze sú skôr rozporuplné a nejednoznačné, čo potvrdzuje, že sú potrebné nové štúdie na posúdenie úlohy dvoch zvažovaných SNP génu adiponektínu pri vývoji makrovaskulárnych komplikácií diabetu 2. typu. Tiež kolegovia zo Spojených štátov uskutočnili štúdiu o štúdiu vzťahu polymorfizmu adiponektínového receptora 1 (ADIPOR1) s rizikom vzniku koronárnej choroby srdca u pacientov s diabetom typu 2 a v dôsledku toho dokázali, že ADIPOR1 je rizikový faktor koronárneho srdcového ochorenia u tejto skupiny pacientov [34-36].

Niektoré nedávne štúdie, ktoré si zaslúžia pozornosť, sú venované genu GLUL. Tento gén sa nachádza na chromozóme 1q25, kóduje glutamín syntetázu, ktorý je zodpovedný za tvorbu glutamínu z amoniaku a kyseliny glutámovej. Glutamín má v ľudskom tele veľa funkcií vrátane inhibície apoptózy, proliferácie buniek, sekrécie inzulínu bunkami ostrovčekov pankreasu. Dve štúdie uskutočnené v Spojenom kráľovstve a Taliansku potvrdili asociáciu SNUL rs10911021 génu GLUL s rizikom vzniku ICHS pri cukrovke typu 2 [37; 38].

Autori štúdie uskutočnenej na Sibíri stanovili cieľ identifikovať genetické markery, ktoré pomôžu posúdiť účinnosť liečby metformínom u pacientov s diabetom 2. typu. Po ukončení pozorovania však vedci dokázali, že prítomnosť genotypu C / C polymorfného markera rs11212617 ATM génu je spojená s vysokým výskytom CHD a MI [39]. V štúdii uskutočnenej v južnej Ázii hodnotili autori úlohu lektínu viažuceho manózu (MBL), ktorý hrá dôležitú úlohu pri aktivácii komplimentového systému ako marker vaskulárnych komplikácií u pacientov s diabetom 2. typu. Štúdia zahŕňala 168 pacientov, trvanie sledovania bolo 7,5 roka. Dokázal, že O / O genotyp MBL je spojený s CVD. Táto štúdia potvrdzuje úlohu MBL vo vývoji vaskulárnych komplikácií u diabetu typu 2 a vyžaduje si väčšie pozorovania v rôznych populáciách [40].

Niektoré štúdie sa zamerali na štúdium vitamínu D v kontexte diabetu 2. typu a ischemickej choroby srdca. Napríklad v štúdii vykonanej v Nórsku bol hodnotený účinok rs7968585 polymorfizmu receptora vitamínu D (VDR) na diabetes typu 2, MI, rakovinu a celkovú mortalitu. Autori ukázali spojenie rs7968585 s vývojom diabetu typu 2 a tiež s vývojom MI. Táto práca ukazuje, že je vhodné uskutočniť nové štúdie v tomto smere a špecifikovať množstvo príspevku tohto SNP pri predpovedaní rizika kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s diabetom 2. typu [41]. Množstvo prác sa venuje úlohe rôznych interleukínov v patogenéze diabetu 2. typu a CVD. Je potrebné poznamenať dve štúdie o vzťahu polymorfizmu rs187238 (G (-137) C) génu IL-18 a polymorfizmu rs1800795 (G (-174) C) génu IL-6 s rizikom rozvoja CVD u pacientov s diabetom 2. typu. Obidva študované interleukíny, IL-6 a IL-12, patria medzi hlavné prozápalové cytokíny, ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri zápalových procesoch. V dôsledku toho v každej z týchto štúdií bola preukázaná vzájomná súvislosť polymorfizmu génu IL-6 (rs1800795) a IL-18 (rs187238) s vysokým rizikom vzniku CVD u pacientov s diabetom 2. typu [42; 43]. Na záver je potrebné poznamenať jednu prácu, ktorá sa v súčasnosti realizuje v Taliansku. Táto štúdia zahŕňala 5 000 pacientov s diabetom 2. typu, pričom trvanie pozorovania bude 5 rokov. Cieľ: nájsť nové genetické markery mortality a hlavných vaskulárnych príhod u pacientov s diabetom 2. typu. Nepochybne budú mať získané výsledky veľký význam v tomto smere [44].

Záver: táto revízia literatúry ukazuje, aké dôležité je téma združenia genetických markerov diabetes mellitus typu 2 a MV na celom svete a získané údaje sú rozporuplné, vyžadujú potvrdenie alebo vyvrátenie, ktoré možno získať len prostredníctvom nového výskumu a to je celková hodnota, Koniec koncov, tým viac potvrdené asociácie genetických markerov chorôb budú, tým viac informatívnym bude hodnotenie individuálneho ľudského genómu, ktoré pomôže pri určovaní individuálneho genetického rizika, zabráni vzniku ochorení a môže sa stať základom pre tvorbu nových liekov.